来源: 约翰霍普金斯医学院

简介:

研究人员开发了一种简单的新型血液检测方法，通过发现癌细胞脱落的DNA碎片在血液中循环的独特模式，可以检测七种不同类型癌症的存在。

约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的研究人员开发了一种简单的新型血液检测方法，通过发现癌细胞脱落的DNA碎片在血液中循环的独特模式，可以检测七种不同类型癌症的存在。

概念验证研究,测试,称为DELFI (DNA片段的评价早期拦截),准确地检测出来自美国，丹麦和荷兰的患者的血液样本中癌症DNA的存在57%到超过99%的，这些患者包括208不同阶段的乳腺癌、大肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃或胆管癌症。

DELFI在215名健康人的血液样本测试中也表现良好，只有4例被误诊为癌症。该测试使用机器学习(一种人工智能)来识别癌症患者血液中DNA片段的异常模式。研究人员说，通过研究这些模式，他们可以在多达75%的病例中确定癌症组织的起源。

一份关于这项研究的报告发表在5月29日的《自然》杂志网络版上。

癌症检测的血液检测，或所谓的“液体活组织检查”，通常是寻找突变，即癌细胞内DNA序列的变化，或寻找甲基化，即DNA中添加一个甲基的化学反应，该研究的资深作者Victor E. Velculescu医学博士说，他是约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)肿瘤学教授、癌症生物学项目联合主任。但并不是所有的癌症患者都有可以用这些方法检测到的变化，他说，有很大的必要来改进方法来早期检测癌症。

他说，DELFI采用了一种不同的方法，通过观察血液中来自基因组不同区域的DNA的大小和数量，来研究DNA在细胞核内的包装方式，以寻找这种包装的线索。

医学博士Alessandro Leal，他是这项研究的主要作者之一，也是约翰霍普金斯大学医学院(Johns Hopkins University School of Medicine)的博士生。相比之下，癌细胞的细胞核更像是杂乱无章的手提箱，把基因组里的东西随意地扔进来。

“出于各种原因，癌症基因组在包装方式上是无序的，这意味着当癌细胞死亡时，它们会以混乱的方式将DNA释放到血液中，”该研究的主要作者、约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Johns Hopkins Kimmel cancer Center)博士后吉利安·菲伦(Jillian Phallen)博士说。“通过检测这种无细胞DNA (cfDNA)，DELFI通过检测基因组不同区域DNA的大小和数量的异常来帮助识别癌症的存在，这是基于DNA的包装方式。”

研究人员警告说，这项测试的潜力必须在更多的研究中得到进一步验证，但如果这种情况得到证实，它可以用于筛查癌症，方法是从一个人身上抽取一管血液，提取cfDNA，研究其基因序列，并确定cfDNA的片段结构。然后可以将来自个体的全基因组片段模式与参考人群进行比较，以确定该模式是健康的还是源自癌症。

Robert B. Scharpf博士,这项研究的资深作者、肿瘤学副教授说,因为全基因组分化模式可能揭示差异与特定的组织相关联,当这些模式被发现源自癌症时,也可以表明癌症的来源,比如乳腺癌、结肠癌和肺癌。

DELFI同时分析基因组中数百到数千个区域的数以百万计的序列，从微小的cfDNA数量中识别肿瘤特异性异常，Scharpf说。

使用DELFI，研究人员发现癌症患者和健康个体的全基因组cfDNA片段谱不同。研究的主要作者斯蒂芬•克里斯蒂（Stephen Cristiano）和在约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的博士生,说，对于癌症患者,分裂模式cfDNA似乎源于DNA混合物释放血液和肿瘤细胞,并显示多个不同的基因组差异片段大小在不同地区的增加和减少。

在目前的研究中，约翰霍普金斯大学的研究人员与来自美国一些机构的同事进行了合作，对208例癌症患者的cfDNA进行低覆盖全基因组测序，其中乳腺癌54例，结直肠癌27例，肺癌12例，卵巢癌28例，胰腺癌34例，胃癌27例，胆管癌26例。他们还进行了全基因组测序，分析了215名健康个体的cfDNA。

所有癌症患者的样本都是在任何治疗前获得的，其中大部分样本(183)来自那些可以通过手术切除肿瘤来治疗疾病的人。

总的来说，研究人员报告说，健康的个体有相似的碎片特征，而癌症患者有更多的可变碎片特征，不太可能匹配健康的特征

DELFI在73%的癌症患者中检测出癌症，而对215名健康个体中的4名进行了错误分类(98%的特异性)。该检测还发现，在确定cfDNA的组织来源方面，准确率为61%-75%。将DELFI和基于突变的cfDNA分析相结合，研究人员可以准确检测91%的癌症患者。Velculescu, Leal, Phallen, Scharpf, Cristiano和他的同事们正在扩大他们的分析范围，研究DELFI在数千个样本中的表现。Velculescu说:“我们对DELFI的潜力感到鼓舞，因为它研究了一组完全独立的无细胞DNA特征，而这些特征多年来一直给患者带来困难。我们期待着与世界各地的合作者合作，使这项测试对患者可用。”

由于该测试易于管理，并使用简单和廉价的实验室方法，Velculescu预计，该测试最终可能比其他癌症筛查测试，包括当前的其他cfDNA测试，更具成本效益。

参与这项工作的其他科学家还包括acob Fiksel, Vilmos Adleff, Daniel C. Bruhm, Jamie E. Medina, Carolyn Hruban, James R. White, Doreen N. Palsgrove, Noushin Niknafs, Valsamo Anagnostou, Patrick Forde, Jarushka Naidoo, Kristen Marrone and Julie Brahmer of Johns Hopkins; Sarah Østrup Jensen, 来自丹麦奥尔胡斯大学医院的Mai-Britt Worm Ørntoft 和 Claus Lindbjerg Andersen ; 来自荷兰乌得勒支大学医学中心的Karlijn L. van Rooijen, Geraldine R. Vink 和 Miriam Koopman; 来自丹麦赫宁地区医院的Anders Husted Madsen ; 来自荷兰莱顿大学医学中心的Cornelis J.H. van de Velde ; 来自荷兰癌症研究所的Marcel Verheij, Annemieke Cats, Remond J.A. Fijneman 以及Gerrit A. Meijer ; 来自加州大学圣迭戈                分校莫尔斯癌症中心的Brian D. Woodward and Hatim Husain; 来自阿姆斯特丹大学学术医学中心的Cornelis J.A. Punt; 来自位于阿姆斯特丹的维大医学中心Nicole C.T. van Grieken; 在丹麦哥本哈根大学医院工作Julia S. Johansen; 以及在丹麦Hvidovre医院工作。 Hans Jørgen Nielsen 

支持的工作是Miriam博士和Sheldon G. Adelson医学研究基金会， 荷兰癌症协会国际转化癌症研究梦之队拨款(SU2C-AACR-DT1415), 联邦基金，香烟赔偿基金, Burroughs Wellcome基金和马里兰州遗传学、流行病学和医学培训项目，AACR-Janssen癌症拦截研究奖学金，马克癌症研究基金会，美国国立卫生研究院 ( CA121113, CA006973, 以及 CA180950号拨款), 丹麦独立研究委员会(11-105240); 丹麦战略研究委员会 (1309-00006B), 诺和诺德基金会(NNF14OC0012747 和 NNF17OC0025052) 以及 丹麦癌症协会 (R133-A8520-00-S41 和 R146-A9466-16-S2).

Cristiano tiano、Leal、Phallen、Fiksel、Adleff、Scharpf和Velculescu是约翰霍普金斯大学提交的用于癌症检测的无细胞DNA专利申请(62/673,516和62/795,900)的发明者。Velculescu还是Delfi Diagnostics和Personal Genome Diagnostics的创始人之一，是他们科学顾问委员会和董事会的成员，并拥有Delfi Diagnostics和Personal Genome Diagnostics的股票，这些股票受大学政策的某些限制。Velculescu是Daiichi Sankyo、Janssen Diagnostics、Ignyta和武田制药(Takeda Pharmaceuticals)的顾问。这些安排的条款由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策管理。