来源:格莱斯顿学院

简介:

科学家认为，更常见的疾病形式可能是更微妙的基因突变共同作用的结果。现在，研究人员利用技术进步证明，一个家庭中遗传的三种微妙的基因变异共同作用，导致多个兄弟姐妹在很小的时候就患上了心脏病。

先天性心脏病在新生儿中发病率高达1%，受影响的婴儿可能需要多次手术、终生药物治疗或心脏移植。在许多患者中，先天性心脏病的确切病因尚不清楚。虽然越来越清楚的是，这些心脏缺陷可能是由基因突变引起的，但目前还不清楚哪些基因参与其中，以及它们是如何相互作用的。基因突变，也称为遗传变异，也会导致心功能不良，但即使是在那些具有相同突变的人群中，功能障碍的类型和严重程度也存在很大差异。

人类基因组计划(Human Genome project)让科学家们能够识别出一些由单个基因的严重突变导致的罕见病例，但科学家们认为，更常见的疾病形式可能是更微妙的基因突变共同作用的结果。然而，迄今为止，对人类疾病这一概念的实验证明仍然难以捉摸。

5月31日在《科学》杂志上发表的论文中,来自格莱斯顿学院和加州大学旧金山分校科学家们使用先进技术证明一个家庭的三个微妙的继承的遗传变异相互影响，导致多个兄弟姐妹在很小的年龄得了心脏病。

格莱斯顿大学的科学家凯西·吉福德博士是这篇论文的第一作者，他说:“几个基因变异是导致大多数复杂疾病的必要因素，这一观点已经存在很长时间了，但要证明它是困难的。随着CRISPR基因组编辑技术的出现和人类多功能干细胞技术的进步，我们觉得，一旦我们找到了合适的案例来研究，我们就有了正确的工具来检验这一假设。”

正确的例子是一个家庭，其中多个孩子患有同样的严重先天性心脏病，导致心脏跳动不良。格拉德斯通的总裁、加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院(UCSF Benioff Children’s Hospitals)的心脏病学家、医学博士迪帕克·斯里瓦斯塔瓦(Deepak Srivastava)第一次见到这家人是在治疗一个两个月大的左心室不致密症患儿时。虽然这个孩子在紧急抢救之后存活了下来，但她的一个兄弟姐妹在妊娠晚期死于与她相同的病症，她4岁的妹妹也有类似的病症。在对父母双方的心脏进行测试后，研究人员发现，父亲也患有较温和的成人发病型心脏病，而母亲的心脏正常。

“鉴于孩子疾病的严重程度和一个家长有一个无症状的形式,我们怀疑孩子患病的条件是母亲和父亲的基因结合所导致的。”斯利瓦斯塔瓦说,他是这篇论文的主要作者。

为了验证这一理论，研究人员对这个家庭的基因组进行了测序，发现父亲的两个基因MKL2和MYH7发生了突变，这使他有患心脏病的风险。正常情况下，我们的基因组中每个基因都有两个副本，而在这种情况下，只有一个MKL2和MYH7的副本发生了突变，导致数百个氨基酸中的一个发生了变化。这三个孩子不仅从他们的父亲那里继承了这两种突变，还从母亲那里继承了第三种突变，这种突变破坏了NKX2-5基因的一个副本。这种突变也只影响了一种氨基酸，并且在没有心脏病的普通人群中也有报道。但是这些孩子也有许多共同的基因变异，所以仅仅改变这三个基因的一个拷贝是否足以导致疾病仍然是一个悬而未决的问题。

利用CRISPR基因组编辑技术，斯里瓦斯塔瓦的团队在小鼠身上的每个基因的一个副本上都产生了完全相同的突变。只携带父亲的两种变体或母亲的变体的一种拷贝的老鼠没有表现出任何心脏病的迹象。值得注意的是，具有这三种变异的老鼠都表现出心脏缺陷，这与在儿童身上观察到的心脏缺陷相似。这不仅对心脏的结构和功能造成了类似于人类疾病的损害，而且还改变了对心脏和冠状动脉系统发育至关重要的数百种其他基因的表达。

“我们的研究结果表明，从母亲那里继承的基因加剧了由父亲的基因引起的问题，导致儿童患一种更为严重的心脏病，”吉福德解释说。吉福德在进行这项研究时是达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会(Damon Runyon Cancer Research Foundation)的研究员。

在最后一个步骤中，研究人员从每个家族成员中产生诱导多能干细胞，然后将这些干细胞转化为跳动的心脏细胞。来自孩子的细胞携带了所有这三种突变，显示出疾病的迹象，而父母的细胞没有。

研究人员说，这项研究还回答了一个重要的问题，即具有相同基因突变的人如何可能患有不同形式的疾病。例如，MYH7基因的突变之前已经在几种不同类型的先天性心脏病和成人心脏病中被发现。新的数据表明，在这种情况下，一个修饰基因NKX2-5会影响MYH7变异的效果，从而改变疾病的表现。

“这项研究最终提供了实验证据，证明了一个修饰基因可能如何影响人类的疾病过程，以及多个基因如何共同作用导致人类疾病，”斯里瓦斯塔瓦说。他也是加州大学旧金山分校的儿科学、生物化学和生物物理学教授。“它向我们指出了一种方法，你可以使一个基因的突变成更好或更坏，这取决于它与什么结合。这一发现开启了一扇门，可以识别疾病的基因修饰物，并将它们作为开发新疗法的目标。”

关于研究项目

《科学》杂志于2019年5月31日在网上发表了这篇论文，题为《涉及基因修饰的人类心脏病的低基因遗传》。这项研究由达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会、加州再生医学研究所、美国国立卫生研究院、罗登伯里基金会、l·k·惠蒂尔基金会和青年家庭基金资助。

额外的研究参与者和合作者还有Sanjeev S. Ranade, Ryan Samarakoon, Hazel T. Salunga, T. Yvanka de Soysa, Yu Huang, Ping Zhou, Aryé Elfenbein, Stacia K. Wyman, Yen Kim Bui, 来自斯顿研究院的Kimberly R. Cordes Metzler and Kathryn N. Ivey, 以及来自加州大学旧金山分校的Philip Ursell