系列：每月抗癌突破一览
杂志：Nature、PNAS等
亮点：
1）对抗三阴性乳腺癌，二甲双胍联合治疗令人期待
2）癌症扩散为何“偏爱”肝脏谜题被破解
3）同日2篇Nature Medicine 报道胰腺癌自噬抑制疗法
4）除了CD47，瓦解癌细胞“别吃我”信号有了新靶点
5）卵巢癌新药“实力不凡”

1
Nature医学：胰腺癌治疗新思路——自噬抑制联合疗法

在癌症中，胰腺癌尤为“可怕”，一年生存率极低，治疗进展落后于许多其它恶性肿瘤。近年来，寻找切断能量来源的方法是胰腺癌研究的主要方向之一。

自噬是癌细胞循环利用物质作为营养来源的过程。先前，科学家们已经发现，在携带KRAS突变的胰腺癌中，自噬作用会增加。基于这一发现，一种能够直接阻断自噬作用的化合物——hydroxychloroquine已经在临床试验中进行测试。不过，单独使用该药抗癌疗效有限，这可能是因为，癌细胞可以适应其它的能量途径。

那么，如何让自噬抑制剂更有效呢？3月4日，发表在Nature Medicine上的一项研究中[1]，北卡罗莱纳大学教堂山分校的科学家们发现，阻断KRAS基因实际上增加了癌细胞对自噬的依赖。当他们用阻断KRAS基因下游信号的化合物结合直接阻断自噬的化合物时，这种联合治疗的疗效优于两种化合物的单独用药。

之所以产生协同作用，是因为，阻断KRAS下游的信号似乎会损害其它能量生产过程，比如糖酵解，从而迫使癌细胞依赖于自噬或与自噬相关的“自食”（ self-eating）。

接下来，科学家们希望开展临床研究，以确定这种疗法的疗效和患者耐受性。值得一提的是，同日发表在Nature Medicine的另一篇论文也获得了类似的发现[2]。

2
Nature医学：瓦解癌细胞“别吃我”信号的新靶点

CD47是广泛表达在正常细胞表面的一种蛋白质，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放一种“别吃我”的信号，从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。不幸的是，癌细胞也学会了这一机制：在表面过量表达CD47，使巨噬细胞把它们当作“正常细胞”，从而躲避了被“吃掉”的命运。

目前靶向CD47及其配体SIRPα 的一些疗法已进入临床开发阶段，但这类药物的一些副作用（如，贫血、红细胞减少）让人担心。

3月4日，发表在Nature Medicine上的一篇论文中[3]，来自荷兰的科学家描述了一种阻断CD47的新方法。研究发现，一种名为QPCTL的酶是形成“别吃我”信号的关键蛋白。QPCTL改变了CD47蛋白的结构，在没有QPCTL活性的情况下，CD47分子不再能够发出抑制信号。

该研究的领导者Ton Schumacher表示，这是非常重要的一个发现，因为以QPCTL作为靶点可能比直接抑制CD47更有优势。团队预计，QPCTL抑制剂将在未来几年开展临床试验。

3
Cell子刊：显著提高生存率，这款卵巢癌新药“实力不凡”

卵巢癌不是最常见的癌症，但却是最致命的癌症之一。这是因为大约70%的病例会复发。3月5日，发表在Cell Reports上的一篇论文中[4]，来自匹兹堡大学等机构的科学家们报告了一种瞄准卵巢癌复发根源——干细胞样卵巢癌细胞（stem-like ovarian cancer cells）的新药。

这一代号为673A的实验性新药能够特异性地杀死化疗后倾向于存活的干细胞样细胞。在卵巢癌小鼠模型中，联合673A治疗和化疗可显著提高生存率。

据研究人员介绍，形成一个肿瘤只需要11个干细胞样癌细胞。673A靶向的是ALDH通路。癌细胞依赖这一通路来清除它们快速增殖产生的毒素。

尽管673A只能杀死约3%到5%的细胞，但由于被杀死的是干细胞样细胞，因此，抗癌功效显著。在注射了人类卵巢癌细胞的小鼠中，接受化疗+673A联合治疗的小鼠有60%在6个月后“无癌”了，而仅接受化疗治疗的小鼠，对应的比例为10%。

更令人震惊的是，673A对化疗耐药肿瘤同样有效。当被注射了“顽固癌细胞”的小鼠接受联合治疗6个月后，近三分之二的小鼠病情得到缓解。相比之下，仅接受化疗的小鼠在6个月后已全部死亡。此外，673A对小鼠完全没有毒性。

科学家们指出，673A在杀死干细胞样细胞方面的效果是先前的ALDH抑制剂的10倍。然而，尽管成果令人振奋，但未来还有很多工作需要进行，其中包括，提高673A的溶解度，使其在体内发挥更长时间的作用。

4
Nature：对抗三阴性乳腺癌，二甲双胍联合治疗令人期待

3月6日，发表在Nature上的一篇论文中[5]，来自美国芝加哥大学的科学家们证实，小鼠研究表明，二甲双胍联合另一款已上市的老药血红素有望用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）。

BACH1是一种转录因子，通常在TNBC中高度表达，是癌症发生转移所需要的一种蛋白质。

在这项研究中，当科学家们用血红素处理癌细胞时，BACH1的水平降低了，从而使得缺失BACH1的癌细胞改变了代谢途径。而基于之前的研究，研究人员推测，代谢途径被改变的癌细胞很容易被二甲双胍抑制线粒体呼吸。进一步的研究结果证实，在小鼠肿瘤模型中，血红素和二甲双胍这种新型组合能够抑制肿瘤生长。

作者们认为，这些发现可能会扩展到乳腺癌之外。因为，BACH1不仅只在TNBC中高表达，在包括肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓系白血病在内的许多癌症中都有表达。

5
Nature：为何癌症扩散，“偏爱”肝脏？

当癌症扩散到另一个器官时，它通常会选择肝脏，这是为什么呢？3月6日，发表在Nature上的一篇论文中[6]，宾夕法尼亚大学的科学家们解释了原因。

研究发现，肝细胞处于一种连锁反应的中心，这使得它们特别容易受到癌细胞的影响。这些肝细胞通过激活一种名为STAT3的蛋白质来响应炎症，而STAT3反过来又增加了名为SAA的蛋白质的表达，进而重塑了肝脏环境，为癌细胞“播种”创造了“土壤”。

基于这些发现，科学家们进一步证实，在小鼠中，仅删除肝细胞中的STAT3就能有效阻断肝脏对癌症“种子”敏感性的增加。此外，通过使用阻断IL-6（驱动上述连锁反应的炎症信号）的抗体来阻止上述过程能够限制癌症扩增到肝脏中的潜能。

6
PNAS：“实力超强”化合物，直击脑癌“干细胞”

在过去十年里，研究人员逐渐认识到，胶质母细胞瘤癌症干细胞(GBM CSCs)是这种癌症“毒力”的关键。因为这类细胞与治疗的耐药性以及癌症的转移和复发密切相关。

3月7日，发表在PNAS上的一篇论文中[7]，来自Scripps Research研究所的科学家们发现了一种能有效选择性杀伤GBM CSCs的化合物。

研究中，Natasha C. Lucki等建立了一个自动化的大规模筛选测试，对约100万个小分子有机化合物进行了筛选，最终发现，一种名为RIPGBM的化合物能够选择性杀死GBM CSCs，同时不影响健康的细胞类型。

当被用于杀伤培养自患者肿瘤的胶质母细胞瘤干细胞样细胞时，RIPGBM的效力是胶质母细胞瘤标准治疗药物temozolomide的40倍以上；此外，RIPGBM在小鼠模型中有效抑制了胶质母细胞瘤的生长。进一步研究显示，RIPGBM触发了癌细胞的细胞凋亡。

接下来，科学家们将进行更多的动物实验，如果一切顺利，最后将在临床试验中测试RIPGBM的疗效和安全性。

7
Nature子刊：癌症“饥饿”疗法有了新“靶点”

3月11日，发表在Nature Metabolism上的一项研究中[8]，来自埃默里大学的科学家们发现了一种利用饥饿选择性阻止白血病生长的方法。

研究确定了一种新的抗癌靶点——转运酶ASCT2。ASCT2的作用是负责将谷氨酰胺等几种氨基酸“带入”细胞中。在白血病细胞中，ASCT2的缺失对细胞代谢产生了全局性的影响，破坏了亮氨酸内流和mTOR信号传导，诱导了细胞凋亡。

研究证实，删除编码ASCT2的基因能够延长急性髓系白血病小鼠的生存期：从45天延长到超过300天。

领导该研究的Cheng-Kui Qu博士表示，到目前为止，在氨基酸代谢途径中寻找治疗靶点方面，几乎没有取得任何进展。 对白血病来说，ASCT2是一个非常有希望的治疗靶点，因为它对正常细胞的发育可有可无，但却是白血病形成和发展所需要的。

研究人员在移植了人类急性髓系白血病的小鼠中测试了ASCT2抑制剂的有效性，并观察到了显著的疗效。不过，Qu博士等人使用的这款候选药物效力较低，还不足以进入临床开发阶段。据悉，美国范德堡大学的Michael L Schulte等去年已经开出了一款特异性的ASCT2抑制，该药对其它类型的癌症也有活性[9]。

8
Cell子刊：乳腺癌增殖和耐药性的关键酶——USP21

3月12日，发表在Cell Reports上的论文中[10]，来自北卡罗莱纳大学教堂山分校的科学家们发现，一种名为USP21的酶促进了基底样乳腺癌（basal-like breast cancer , BLBC）的增殖，并且在很大比例的患者肿瘤中表达上调。

FOXM1是在BLBC中大量表达的一种转录因子，对癌细胞细胞周期和细胞增殖的“正常完成”至关重要。这项新研究发现，USP21增加了FOXM1的丰度和稳定性。细胞中USP21越多，FOXM1在细胞周期中受到的保护越多。当研究人员删除USP21时，FOXM1转录网络相关蛋白大量减少，细胞周期进展显著延迟。

研究还证实，USP21缺失使得基底样癌细胞和肿瘤对BLBC的一线治疗(紫杉醇)变得敏感。科学家们认为，未来有可能开发出一种药物来抑制USP21，以“诱骗”癌细胞破坏FOXM1，阻止癌细胞继续生长和增殖。

9
Nature：压力让癌症恶化，常用抗炎药让化疗疗效变差

3月13日，发表在Nature上的一篇论文中[11]，来自瑞士的一个科学家团队破解了乳腺癌转移与应激激素增加相关背后的分子机制。

研究中，Milan M. S. Obradović等分析了原发性肿瘤和转移性肿瘤的基因活性，并发现转移性肿瘤增加了负责调节皮质醇等应激激素作用的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors ,GR）的活性。与肿瘤未发生转移的小鼠相比，肿瘤转移的小鼠体内应激激素皮质醇和皮质酮的浓度更高。这些应激激素水平增加激活了GR，从而导致癌细胞转移和异质性增加，最终缩短了生存期。

此外，研究还证实，在癌症治疗中常被用于抗炎的一种糖皮质激素类药物（地塞米松）会降低化疗的疗效。这一发现表明，在给乳腺癌患者开糖皮质激素处方时应谨慎；此外，抑制糖皮质激素受体可能会对患者有益。这给开发对抗乳腺癌转移的新疗法提供了方向。

10
Nature子刊：一种关键酶，关乎多种癌症治疗

3月15日，发表在Nature Communications上的一篇论文中[12]，中美科学家发现，一种被称为USP15的酶可能会带来乳腺癌和胰腺癌的新疗法。

USP15属于去泛素酶，负责去除蛋白质和其它分子中的泛素链，在维持基因组稳定性方面发挥着重要作用。癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）显示，USP15的缺失发生在16%的乳腺癌和5%的胰腺癌中。

这项新研发发现，USP15通过调节同源重组（修复DNA损伤的主要途径之一）影响着癌细胞对PARP抑制剂（一种新型药物抑制剂，主要被开发用于治疗癌症，因对治疗携带BRCA突变的患者具有潜力被广泛关注）的响应。与癌症相关的USP15突变增加了癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。

总结来说，作者们认为，他们鉴定出了同源重组的新调节因子——USP15，且USP15是PARP抑制剂的潜在生物标志物。

相关论文：
[1]Kirsten L. Bryant et al.Combinationof ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer. NatureMedicine (2019).
[2] Conan G. Kinsey et al.Protectiveautophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy forRAS-driven cancers. Nature Medicine (2019).
[3]Meike E. W. Logtenberg et al.Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and atarget for cancer immunotherapy. Nature Medicine (2019).
[4] Ilana Chefetz et al. APan-ALDH1A Inhibitor Induces Necroptosis in Ovarian Cancer Stem-like Cells. CellReports(2019).
[5] JiyoungLee et al.Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 andmitochondrialmetabolism. Nature（2019）.
[6]Jae W. Lee et al. Hepatocytesdirect the formation of a pro-metastatic niche in the liver. Nature（2019）.
[7]Natasha C. Lucki et al. A cell type-selective apoptosis-inducing small moleculefor the treatment of brain cancer. PNAS(2019).
[8]Fang Ni et al. Critical role ofASCT2-mediated amino acid metabolism in promoting leukaemia development andprogression. Nature Metabolism（2019）.
[9] Michael L Schulte et al. Pharmacological blockadeof ASCT2-dependent glutamine transport leads to antitumor efficacy inpreclinical models. Nature Medicine(2018).
[10] Anthony Arceci et al. FOXM1 Deubiquitinationby USP21 Regulates Cell Cycle Progression and Paclitaxel Sensitivity inBasal-like Breast Cancer. Cell Reports (2019).
[11] MilanM. S. Obradović etal. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. Nature(2019).
[12]Yihan Peng et al. Thedeubiquitylating enzyme USP15 regulates homologous recombination repair andcancer cell response to PARP inhibitors. Nature Communications(2019).

参考资料：
1# Potential treatment strategyuncovered for pancreatic cancer
2# Promising new pancreatic cancertreatment moves forward
3# New strategy to tackle \'don\'teat me\' signal on cancer cells
4# Targeting stem-like cells couldprevent ovarian cancer recurrence
5# Olddrugs bringnew hope to a cancer that lacks precision therapy
6# Cancer most frequently spreadsto the liver; here\'s why
7# Promising compound selectivelykills brain cancer stem cells
8# Starving leukemia cells bytargeting amino acids
9# Scientists discover key enzyme inbreast cancer proliferation, treatment resistance
10# Stresshormonespromote breast cancer metastasis
11# Enzyme USP15 may have potentialrole in future treatment of various cancers