资源：

费城儿童医院

概要：

医学研究人员已经确定了一种调节红细胞中血红蛋白生成的关键信号蛋白，为未来用于治疗镰状细胞病的创新药物提供了可能的靶点。在培养的人体细胞中进行的实验表明，阻断蛋白质可以减少扭曲红细胞形状的特征性镰刀，并使疾病得名。

医学研究人员已经确定了一种调节红细胞血红蛋白生成的关键信号蛋白，为未来用于治疗镰状细胞病（SCD）的创新药物提供了可能的靶点。在培养的人体细胞中进行的实验表明，阻断蛋白质可以减少扭曲红细胞形状的特征性镰刀，并使疾病得名。

“我们已经发现了一种具有红细胞特异性活性的蛋白质，可能是一种'可药物'靶点，可能含有一种小分子 - 一种可以治疗镰状细胞病的药丸，”研究联合负责人Gerd A.说。 Blobel，MD，博士，费城儿童医院（CHOP）的科学家。宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的Blobel和研究联合主席史伟伟博士于7月19日在线发表了他们的研究成果。

已知称为HRI的信号蛋白或激酶调节血红蛋白（红细胞的携带铁的成分）的产生。新结果揭示了HRI在称为“血红蛋白转换”的过程中的意外作用。这是一种通常发生在新生儿中的过渡，在此期间红细胞从产生胎儿形式的血红蛋白转变为成人形式。导致SCD的突变存在于成人形式的血红蛋白中，这就是该疾病仅在出生后影响患者的原因。

SCD突变导致细胞呈现异常新月形状，阻塞血管并损害器官，带来痛苦，有时甚至危及生命的结果。血液学家早就知道，与成人血红蛋白相比，胎儿血红蛋白比例较高的SCD患者患有较轻微的疾病。增加胎儿血红蛋白的羟基脲类药物是目前的护理标准，但并不适用于所有患者。因此，目前的研究人员寻求改进治疗。

Blobel和Shi依靠使用CRISPR基因编辑技术的筛选工具。 Shi之前开发过这个工具，可以研究基因的特定功能域，而不会干扰整个基因的功能。在这个特定的屏幕中，研究人员专注于一类包含蛋白激酶的领域，这些酶可能被小分子抑制。

该屏幕使研究人员发现HRI是一种有助于抑制成人红细胞中胎儿血红蛋白生成的激酶。此外，通过鉴定已知抑制胎儿血红蛋白的HRI调节的转录因子，他们的研究为HRI如何抑制胎儿血红蛋白的产生增加了一个难题。当他们选择性地敲除HRI的功能时，他们提高了红细胞中胎儿血红蛋白的水平。

至关重要的是，研究人员能够减少从SCD患者获得的红细胞中的镰状细胞，而不会损害细胞的活力或成熟 - 这表明失去HRI的功能是可以很好地耐受的。

在概念验证实验中，Blobel和Shi进一步研究了与其他旨在提高胎儿血红蛋白的药物联合使用时，抑制HRI的未来药物是否更有效。科学家将HRI耗竭与pomalidomide（一种已知可增加胎儿血红蛋白的实验性药物）联合治疗。在细胞培养中，使用HRI消耗和pomalidomide一起比分别使用每种方法具有更强的效果，支持SCD联合治疗的想法。

Blobel补充说，这一发现的另一个潜在应用可能是另一种遗传性血液疾病，β-地中海贫血，也涉及异常血红蛋白。虽然β-地中海贫血可以由许多不同的突变引起，但是一部分β-地中海贫血患者可能会受益于未来针对HRI的治疗。

“我们的长期目标是开展后续研究，以评估这种方法是否能改善患者的临床结果，”Blobel说。 “此时，我们的研究结果表明，HRI是血红蛋白疾病新治疗的潜在目标。”