本周《自然》杂志又搞了一出没排版就发表，一篇短短的论文将一直在风口浪尖的生酮饮食又带进了人们的视野。

所谓的生酮饮食，就是一种低碳水、高脂肪的饮食方式，关于它到底健康与否，健身界、减肥界、科学界都有诸多讨论。我们此前也曾介绍过生酮饮食对、的一些益处。

这次，我们有了一份新的答案，生酮饮食，或许可以协助某些药物治疗特定类型的癌症！哥伦比亚大学和康奈尔大学研究者发现，生酮饮食可以抑制胰岛素反馈通路，改善胰岛素诱导的 PI3K 抑制剂类抗癌药物的抗性，大幅度提高药物疗效 [1]！

不得不说，这让奇点糕有种“谣言成真”的感觉。当然了，生酮饮食能够协助抗癌，并不意味着仅靠生酮饮食就能够对癌症进行有效的治疗，具体如何，咱们下面分解~

2013 年，Frederick Hatfield 因一段 CBN 采访视频一炮走红 [2]。他本身是运动健将，富有而有名，但是不幸的是，他患上了癌症，而且癌细胞已经扩散到全身的骨骼。他看了好几名医生，却都得到了同样的回答——他活不过三个月了。

当他一心等死的时候，他听说了生酮饮食，并且抱着自暴自弃的心态尝试了一下。奇迹发生了，他的癌症被治愈了。

这就是所谓“生酮饮食饿死癌细胞”谣言的最初起源。按照这个理论，癌细胞只能通过葡萄糖供能，生酮饮食切断了饮食中的碳源，也就把癌细胞饿死了。

可是事实哪有理论这么简单呢？人体内会储存一定的糖原，糖异生过程也能够将其他的营养物质转化为糖。最明显的事实是，不少晚期癌症患者，别说生酮了，他们什么也吃不下，癌细胞照样活蹦乱跳。

不过生酮饮食确实是能够对体内的糖代谢体系产生比较大的影响，这也就引出了我们今天的另一个主角，PI3K 抑制剂。

生酮饮食里脂肪占绝大多数，碳水则极低 

PIK3CA 突变是人类癌症中最常见的突变之一 [3]，因而也是科学家特别关注的抗癌靶点。它所表达的磷酸肌醇 -3- 激酶（PI3K）是一类作用十分广泛的蛋白，参与细胞的生长、增殖、分化、运动以及胞内转运等诸多重要的生理过程，它的过度活跃导致了癌症的发生。

然而 PI3K 抑制剂的治疗效果却并不算很好，很大的一个原因就是 PI3K 管的实在是太多了，牵一发而动全身，而机体又是动态平衡的，很容易就导致对药物的抗性。

这就要说到糖代谢和胰岛素了。PI3K 家族还有调控糖代谢的功能，它几乎介导了所有细胞对胰岛素的反馈，抑制 PI3K 相当于阻断了胰岛素的作用通路，一方面增加肝糖原的分解，另一方面降低骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取。服用 PI3K 抑制剂几小时内，患者就会出现高血糖症。

这倒也不算是致命，高血糖症只是暂时的，胰腺很快就会代偿性地多分泌胰岛素来调节血糖。只要不是患者还有胰岛素抵抗的问题，那么血糖很快就会恢复正常。

可是问题也出在这波代偿的胰岛素上。胰岛素本身就能够激活 PI3K 通路，对癌症发展也有深远的影响 [4]，这不由得让研究者猜测，这波代偿产生的胰岛素，怕不是把 PI3K 抑制剂好不容易压制住的癌细胞又撺掇起来了吧！

研究者在 PIK3CA 突变胰腺癌小鼠身上进行了实验，PI3K 抑制剂确实能够增加血糖水平并诱导胰岛素水平升高，癌细胞对葡萄糖的摄取也增加了。

当研究者取出癌细胞，在体外给予 PI3K 抑制剂和对应生理水平胰岛素的时候，他们发现，PI3K 通路确实有一部分被再次激活了！而且 mTOR 通路几乎被完全激活了！

这说明，即使 PI3K 抑制剂仍旧存在，它导致的升高的胰岛素也足以再次激活 PI3K 通路，完全抵消掉药物的作用！同样的现象也在其他的癌细胞系中观察到了，但对剂量的敏感性略有不同。

咦，这样说来，通过饮食或者药物来降低血糖，防止胰岛素水平上升，说不准可以增强 PI3K 抑制剂的疗效！

三种不同 PI3K 抑制剂都导致血糖和胰岛素水平升高 

生酮饮食出场了。早在上个世纪七十年代，生酮饮食就被用于治疗癫痫了，同时，与西式饮食相比，它也表现出了很好的降低血糖、提高胰岛素敏感性的能力 [5]。通过生酮饮食，可以耗尽肝脏中的糖原储备，减少 PI3K 抑制剂使用后的葡萄糖释放。

研究者使用的饮食方案，生酮饮食中脂肪占了四分之三 

在药物方面，研究者则选择了二甲双胍和 SGLT2 抑制剂。二甲双胍能够提高胰岛素敏感性，它本身也是 PI3K 抑制剂使用中血糖管理的常用药 [6]；SGLT2 抑制剂则是通过抑制肾脏的葡萄糖再摄取起作用，它的耐受性也不错。

生酮饮食有了令研究者感到惊喜的出色表现。

服用了 PI3K 抑制剂之后，二甲双胍鼠血糖和胰岛素水平都与空白对照组相差不大，而生酮饮食鼠和 SGLT2 抑制剂鼠血糖保持了较低的升高，特别是生酮饮食鼠，它们体内的胰岛素水平最低！

生酮饮食（绿）和 SGLT2 抑制剂（紫）降糖效果都不错 

生酮饮食小鼠胰岛素水平最低 

在生酮饮食的加持之下，PI3K 抑制剂的疗效大幅增长，小鼠的生存期延长了近 3 倍！联合 PI3K 抑制剂使用降糖药，也比单独使用 PI3K 抑制剂表现出了更好的治疗效果。

研究者还利用发卡 RNA 拮抗胰岛素受体、外源补充胰岛素等方式反复确认了，胰岛素就是 PI3K 抑制剂作用的最大限制，看来这个研究方向确实值得深究一下了！

生酮联合 PI3K 抑制剂（棕）生存期大幅度延长 

不过研究者也提到，单独采取生酮饮食法是不足以对癌症进行治疗的。前文也提过，根据不同的癌种，生酮饮食具有不同的影响。在急性髓系白血病（AML）中，单独生酮居然会加速癌细胞的生长。临床存在更多的异质性，在更多的研究之前，很难说哪些方法是确定有益的。

目前经过 FDA 批准上市的 PI3K 抑制剂药物共有两种，主要用于治疗几种血液癌症。研究者正在计划一项新的临床试验，尝试其中一种与生酮饮食联合治疗淋巴瘤或子宫内膜癌的潜力。这项试验目前正在等待伦理审查，顺利的话将在明年招募患者 [7]。

这里奇点糕也要多说几句，严格的生酮饮食是有一定安全隐患的，在没有专业医师建议的情况下，还是不要轻易以身试险为妙~

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0343-4#rightslink

[2]http://www1.cbn.com/cbnnews/healthscience/2012/december/starving-cancer-ketogenic-diet-a-key-to-recovery

[3]Kandoth, C. et al. Mutational landscape and signifcance across 12 major cancer types. Nature 502, 333-339 doi:10.1038/nature12634 (2013).

[4]Klil-Drori, A. J., Azoulay, L. & Pollak, M. N. Cancer, obesity, diabetes, and antidiabetic drugs: is the fog clearing? Nat Rev Clin Oncol 14, 85-99 doi:10.1038/nrclinonc.2016.120 (2017).

[5]Hopkins, B. D., Goncalves, M. D. & Cantley, L. C. Obesity and Cancer Mechanisms: Cancer Metabolism. J Clin Oncol 34, 4277-4283 doi:10.1200/JCO.2016.67.9712 (2016).

[6]Saura, C. et al. Phase Ib study of Buparlisib plus Trastuzumab in patients with HER2-positive advanced or metastatic breast cancer that has progressed on Trastuzumab-based therapy. Clin Cancer Res 20, 1935-1945 doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1070 (2014).

[7]https://www.forbes.com/sites/victoriaforster/2018/07/04/ketogenic-diet-improves-response-to-cancer-drug-in-mice-but-alone-may-accelerate-cancer/?ss=pharma-healthcare#71b45d8b261b

本文作者 代丝雨