近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员许永团队在抗前列腺癌药物研究领域取得新进展，研究成果发表于美国化学会旗下《药物化学杂志》上。

前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，占全球肿瘤发病率第二位。临床上前期主要采用雄激素剥夺疗法（ADT）治疗前列腺癌，然而几乎所有患者最终都会发展为致命性的去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。虽然 FDA 批准的第二代抗雄激素药物如恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿比特龙（Abiraterone）等对缓解疾病进展具有一定的功效，但患者很快会出现临床耐药。因此，临床上迫切需要治疗前列腺癌耐药的新策略。

通过抑制表观遗传靶标 BET 溴结构域（Bromodomain）进而影响雄激素受体信号通路，是近年来治疗前列腺癌及其耐药的一种潜在新策略。溴结构域是一种表观遗传调控因子，通过识别组蛋白上乙酰化赖氨酸，在转录激活中发挥关键作用，与多种癌症的发生发展相关。2014 年，Nature 杂志报道了密歇根大学 Arul Chinnaiyan 和 Shaomeng Wang 等的研究工作，他们提出 BET 溴结构域可与雄激素受体（AR）直接相互作用，影响雄激素受体下游基因的表达。因此，靶向 BET 溴结构域代表了治疗前列腺癌的新策略。尽管近年已开发了多个 BET 抑制剂，但进入临床试验以及用于前列腺癌相关功能研究的化合物仍十分有限。因此，不论在基础研究领域还是在临床应用上，仍然迫切需要结构新颖且具有良好成药性的 BET 溴结构域抑制剂，以增强人们对 BET 抑制剂治疗潜力的理解。

许永团队长期致力于创新药靶发现与确证和创新药物开发研究。团队前期以前列腺癌耐药等尚未满足的临床需求为导向，以计算生物学、药物分子设计等理论策略为驱动，建立了药物化学、化学生物学、结构生物学等多学科交叉技术平台。在此平台基础上，发展了苯并吲哚酮（Y02224，J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579）和苯并噁嗪酮（Y08060，ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267）类 BET 溴结构域抑制剂。近期，该团队又开发了一类新型苯并 [d] 异噁唑类 BET 溴结构域抑制剂，通过分子对接和以复合物晶体结构信息为指导，最终获得了磺酰胺类和苯并咪唑类两类高效的特异性 BET 溴结构域抑制剂。这些化合物对前列腺癌等表现出良好的体内外抗肿瘤活性。

代表性化合物 6i（Y06036）和 7m（Y06137）与 BRD4(1) 的结合 Kd 值分别为 82 和 81 nM。在针对 32 个代表性溴结构域蛋白的选择性评价中，化合物 6i 和 7m 表现出优越的选择性。在体外，化合物 6i 和 7m 可以抑制多种前列腺癌细胞的增殖与克隆形成，同时可有效抑制前列腺癌细胞中 AR、AR 调控的下游基因以及 ERG 和 MYC 等癌基因的表达。在 C4-2B 异种移植的小鼠前列腺癌肿瘤模型中，化合物 6i 和 7m 也显示出良好的肿瘤生长抑制效果。该研究为前列腺癌药物开发提供了一类新的有前景的先导化合物。

论文的第一作者为博士生张茂风、张岩和助研宋明，通讯作者为许永。该研究工作得到了暨南大学、加州大学戴维斯分校、吉林大学、上海交通大学等合作者的大力支持，也得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院“个性化药物”先导科技专项、美国前列腺癌基金等多项基金的大力资助。