资源：加州大学 - 圣地亚哥分校

概要：

由肥胖导致的慢性组织炎症是引发胰岛素抵抗和2型糖尿病的根本原因。但是，到目前为止，发生这种情况的机制仍然是未确定的。在一篇新论文中，研究人员确定了外来体作为缺失的环节，外来体是大多数细胞类型分泌的极小的囊泡或囊。

肥胖导致的慢性组织炎症是胰岛素抵抗和2型糖尿病的根本原因。但是，到目前为止，发生这种情况的机制仍然是未确定。

在9月21日刊登在《细胞》杂志上的论文中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员确定了外来体作为缺失的环节，外来体是大多数细胞类型分泌的极小的囊泡或囊。

加州圣地亚哥分校的内分泌与代谢部医学教授Jerrold Olefsky博士说：“由于外来体在组织间移动引起的作用可能是引起糖尿病代谢紊乱的细胞间通讯的根本原因。医学和资深作者的论文。通过荧光标记细胞，我们可以看到外来体和他们携带的microRNA从脂肪（脂肪）组织中通过血液、浸润肌肉和肝脏组织移动。”

慢性炎症发作期间，发炎的原发性组织是脂肪。肥胖中40％的脂肪组织由巨噬细胞组成，它们是促进组织炎症的专门的免疫细胞。巨噬细胞又产生并分泌外来体。

当外来体进入其他组织时，他们会使用它们携带的microRNA（miRNA）来诱导受体细胞的活动。巨噬细胞分泌的miRNA正在寻找信使RNA。当miRNA在RNA中发现目标时，就会与其结合，使信使RNA无效。将不再产生由信使RNA编码的蛋白质。因此，miRNA是抑制关键蛋白质生成的一种方式。

由科学事务副院长Olefsky领导的一个小组，在肥胖小鼠的脂肪组织中发现了巨噬细胞并收获了其外来体。体型瘦且健康的小鼠模型用这些“肥胖”的外来体治疗后，尽管没有超重但是曾经正常的老鼠开始表现出肥胖引起的胰岛素抵抗。

在逆转这个过程的时，研究小组发现他们可以用瘦老鼠的外体来治疗肥胖小鼠对胰岛素的敏感性。肥胖小鼠虽然仍然超重，但代谢健康。

同样的，在体外研究过程中，当用“肥胖”外来体处理人肝和脂肪细胞时，这些细胞就会产生胰岛素抵抗。相反，当他们用“瘦”巨噬细胞外来体来处理时，它们对胰岛素变得高度敏感。

“这是糖尿病工作的关键机制，”Olefsky说。“这是很重要的，因为它将疾病的病理生理学诊断为脂肪组织巨噬细胞，这些巨噬细胞正在制造这些外泌体。如果我们可以发现是那些外来体中哪个microRNA导致了糖尿病的表型，我们就可以找到药物靶点。

Olefsky估计，外来体可能有几百种miRNA，但只有20到30种是关键的。确定要靶向哪些miRNA将需要进行更多的研究，但是团队已经发现一个可能的“嫌疑人”：microRNA-155，其抑制着众所周知的代谢蛋白质PPARα。研究人员指出，现有的临床有效的抗糖尿病药物是针对这种蛋白质的，但它们引发临床实践中不可接受的副作用。

Olefsky说：“然而，我们希望有许多microRNA可以导致新的高度药物靶点，从而产生新的胰岛素敏感疗法。我们可以从血液中获得被称为液体活检的外来体，以对所有这些microRNA进行测序。”

通过对外来体进行测序，研究人员可以获得可能导致这种疾病生物标志物的遗传标记，类似于使用液体活组织检查法找到在癌症治疗中有效的药物。Olfesky希望糖尿病生物标志物有朝一日能够被用来确定一个人在未来一年或者终生是否有患糖尿病的高风险。生物标志物也可以预测哪些患者将对特定的疗法作出反应。

Olefsky表示：“如果我们对您的外来体进行排序，我们将获得一个特征来确定您的肝细胞，脂肪细胞，巨噬细胞和β细胞的代谢状态。我们不用进行组织活检就可以告诉你肝脏发生了什么。”

当研究小组专注于研究脂肪组织的外来体时，还有在肝脏和其他细胞中产生的外来体。Olefsky有兴趣研究这些外来体，以确定它们是否也移动到其他组织并引起新陈代谢。

“这可能会超出胰岛素的抵抗能力，”Olefsky说。“外来体可能会引起与代谢无关的肥胖的其他并发症。”