复旦大学生命科学学院鲁伯埙课题组利用点击化学与均相时间分辨荧光手段，建立了同一种疾病蛋白的不同构象与其降解速率的联系，从全新角度揭示了神经退行性疾病的可能机制。相关研究成果日前在线发表于《自然—化学生物学》。

大多数神经退行性疾病主要由特定致病蛋白质的“错误折叠”引起。蛋白质“正常折叠”出的三维结构由该蛋白质的氨基酸序列所决定，这被称为 Anfinsen 法则，该法则也是结构生物学的根本基础。

鲁伯埙课题组选择了引起重要遗传性神经退行性疾病亨廷顿病的变异亨廷顿蛋白（mHTT）为研究对象探索这个问题。研究人员建立了一种基于点击化学和均相时间分辨荧光的蛋白降解速率测量方法，并成功利用该方法在病人的同一细胞样品中检测了不同构象的变异亨廷顿蛋白的可溶性单体降解速率。发现其降解速率明显低于其他抗体所识别的构象的降解速率，从而直接证明了不同该类型的存在。进一步的机制研究发现病人细胞及大脑组织中，该构象的赖氨酸 63 型泛素化几乎缺失，因此无法被选择性自噬接头蛋白 p62 识别，无法被选择性自噬降解，使降解速率减缓，导致较高毒性。

该研究揭示了神经退行性疾病蛋白的可溶性单体构象存在“多态性”，导致构象依赖的不同的降解速率，进而产生不同的毒性。