资料来源：科罗拉多大学癌症中心

概要：

FDA批准了Brigatinib作为碱性阳性非小细胞肺癌的二线疗法，为患者提供了新的希望。

约3-5％的肺癌是由基因ALK的变化引起的。 2011年，FDA批准药物crizotinib的加速批准，以瞄准这些ALK变化。然而，仍然存在两个主要问题：克立替尼不会进入大脑，因此无法在中枢神经系统中靶向ALK阳性肺癌，并且癌症的遗传多样性允许可抵抗药物的亚群的后期生长，导致新的增长。作为回应，研究人员一直在积极开发下一代碱性抑制剂。

下一代ALK抑制剂的多中心222人2期临床试验结果显示，克利妥替尼失败后使用180mg /天的布吉他滨显示出54％的反应率和12.9个月的无进展生存期。 （效果在较低剂量下较低）。结果发表在“临床肿瘤学杂志”上

“这个更高剂量的布吉西他啶显示的是与克罗唑替尼后的其他下一代ALK抑制剂相当的反应率，但这很重要 - 这种益处的持续时间似乎要长得多，”D. Ross Camidge博士说，乔伊斯Zeff在CU癌症中心的肺癌研究主席和CU医学院胸外科肿瘤科主任。Camidge是论文的资深作者。

事实上，Camidge指出，在出版时，许多参加此试验的患者继续经历癌症控制，而在学术会议上提出的最新结果表明，Brigatinib对碱性阳性肺癌的中位无进展生存期可能是接近16个月。

Camidge说：“一旦癌症抵抗crizotinib，其他下一代ALK抑制剂就可以控制大约7个月或大约9个月的癌症。本刊物显示12.9个月的无进展生存期和我们更新的数据显示更长的控制表明这些药物并不完全相同。”

本研究连同1期试验的数据显示，2017年4月28，相同剂量的相当活性和相对较少的副作用导致FDA批准了布立吉他作为碱性阳性非小细胞肺癌的二线治疗方案。

克立替尼以及吉非他坦和其他下一个ALK抑制剂是一类被称为“激酶抑制剂”的药物的成员，它们通过限制其对能量的获取来阻止与各种致癌蛋白质相关的信号传导。在这种情况下，所有ALK抑制剂首先旨在禁止由ALK融合基因的异常表达导致的蛋白质的信号传导，ALK融合基因是所谓的ALK阳性肺癌的根本原因。下一代ALK抑制剂都比塞来昔布更好地渗透到脑中，并且在一系列不同的ALK突变中起作用，作为抗crizotinib的机制。然而，它们可能并不能全部渗透到大脑的相同程度，并且它们可能并不都能在相同范围的抗性突变中起作用。

由于这些下一代药物在crizotinib之后的反应率往往相似，Camidge假设所有的药物都起着最常见的抵抗机制的作用。 “然而，这些较新的药物之间真正看来不同的益处的持续时间可能更多地取决于他们抑制较不常见的ALK突变的能力 - 下个月出现的第二和第三种抵抗机制，几个月后，“Camidge说。 Brigatinib的耐药机制范围比许多其他下一代药物更广泛，特别是在较高剂量下，因此抗性机制覆盖范围越广，控制疾病就越长。

事实上，Camidge还认为，最近研究中，他拉霉素的益处随剂量的增加而增加。因为药物通常耐受良好，副作用很少，所以显而易见的是患者能够以更高剂量控制癌症的时间。另外，“在本试验中，超过90和180mg，我们今后可能有潜力进一步研究患者内剂量升高，”Camidge说，这意味着如果在用布吉匹丁治疗后癌症进展，而不是停药，可以通过增加剂量来再次控制癌症（尽管需要更多的研究）。

这与导致肺癌的许多其他遗传变化形成对比。 例如，“在EGFR肺癌中，耐药性对靶向治疗的敏感性几个数量级 - 只是使药物剂量翻一番并不会有所不同，但是使用ALK，其中一些抵抗机制正处于什么样的角度 你可以抑制和增加剂量可能会使癌细胞超过临界点。”

由于下一代ALK抑制剂对大脑中的ALK阳性肺癌提供更多的活性，而且对抗遗传变化的更好的活性可以帮助癌症抵抗crizotinib新问题，例如卡米奇问：“如果我们不等待抗药性怎么办 先用下一代碱性抑制剂吗？这会给病人有利于依次使用药物吗？”