来源：

费城儿童病院

概述：

血液学的研究人员发现，阻断普通一个蛋白质的作用可能为患有遗传性凝血障碍症，血友病A型，的病人患者带来意想不到的好处。该发现为同时发展用于血友病甲的基因疗法和更有效的蛋白替代治疗提供了可能性。血友病A型是血友病最常见的形式。

血液学的研究人员发现，阻断一个普通蛋白质的作用可能为患有遗传性凝血障碍症，血友病A型，的病人患者带来意想不到的好处。该发现为同时发展用于血友病A型的基因疗法和更有效的蛋白替代治疗提供了可能性。血友病A型是血友病最常见的形式。血友病患者无法正常的控制出血。

在细胞和动物上进行的这项新的研究，否定了流行的关于一种被称为弗林蛋白酶的蛋白质的生物学效应假设，它是一种在大多数细胞中发现的重要的酶。科学家发现，在另一种常见形式的血友病，血友病B型中，弗林蛋白酶能够改善血液凝结。但是在血友病A型中，它反而削弱了凝血效果。

“血友病A型和血友病B型的中的凝结因子非常不同，而这也对设计新治疗方法有影响。”Valder R. Arruda说到。他是此次研究的领导人，医学博士，以及费城儿童病院（CHOP）的血液学研究员。除了他的CHOP职位之外，Arruda也是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的教员。

Arruda和来自CHOP的同事，Penn Medicine以及来自北卡罗莱纳大学（UNC）的Chapel Hill合著了发表在《JCI insight》期刊上的研究。

血友病A型患者缺乏凝血因子VIII (FVIII)，而血友病B型患者缺乏凝血因子 IX (FIX)。医生们使用静脉注射蛋白质以替换缺失凝血因子的方式治疗这两种血友病。这些替代药物含有氨基酸，能够识别弗林蛋白酶并与之相互作用，但是新的研究对此产生了质疑。“我们对于没有发现任何因子VIII的替换需要弗林蛋白酶的证据而感到惊讶，同样的在因子IX中也是。 ”Arruda说。

这一发现可能引发对血友病研究的反思。近20年来，基因治疗的研究人员专注于提供一个携带代码的基因，以生产血友病血友病的缺陷凝血因子。该研究主要集中在血友病B型上，虽然血友病A型的数量是B型的五倍。这一事实起源于一个包装问题：编码因子FIX的基因要比因子FVIII的基因小得多，它更适合加入到载体中，用于为一个病人提供基因治疗。这个载体通常是一种无害的病毒。

“在基因疗法中，尺寸是关键。”Arruda说，“将FVIII的基因包缩小到最小的有效尺寸很重要。”他补充到，删除弗林蛋白酶识别的部分，能够同时降低基因疗法的有效载荷尺寸和增强对血友病A的疗效。

正在研究生物学血液凝固的Arruda和他的同事们使用生物工程改造了一种新的变体蛋白，FVIII∆F。它避免与弗林蛋白酶相互作用。然后他们在患有严重的血友病A型的动物上，使用该变体进行基因治疗。在实验小鼠身上，变异蛋白提高了FVIII水平并改善了凝血活性。

医学博士Timothy C. Nichols带领研究团队中的UNC的合作方，在他们的机构中使用身体健康的狗群，进行了基因治疗实验。在实验室中，对自然发生严重血友病A型的狗，即使使用比以前更低剂量的基因治疗，科学家同样观察到了流血减少。更重要的是，这种更强的治疗效果并没有触发更高水平的不必要的免疫反应，而这是血友病A型的一种常见的并发症。

“虽然将这个研究发展到临床应用阶段仍要做许多工作，我们的发现无论是对于蛋白替代治疗还是基因治疗来说，都可能拥有一个有前途的可转化的影响。”Arruda说，“因为这种变体提供了比目前可用的替代药物更有效的止血控制，同时避免了免疫反应。这可以满足世界各地的血友病患者的需求。它也可能促进这种疾病的基因治疗。”