本文完全从纯公益角度，对中成药临床评价顶层设计问题提出建议，因才疏学浅，总结不足，可能挂一漏万，仅供读者参考。

在《精辟！制约中药品种做大做强的四大问题》一文中，笔者提出了制约中药产品做大、做强的四个现实问题。以此为依据，结合企业的决策需求，提出顶层设计及决策建议，仅供企业决策层和研究负责人参考。

产品的功能主治表述不规范

背景：部分中成药功能主治不规范有其特殊的历史原因，不做赘述。但规范功能主治表述是迫在眉睫需解决的问题，以适应政策和临床医疗需要。

研究思路及项目管控

1、研究思路

综合考虑产品自身属性、政策要求、产品市场态势等三方面的要素，通过临床研究和理论研究，规范产品的中医证型分类，适应症定位和症状描述。同时，通过研究达到药品标准、注册、医保等相关主管部门的要求，提供相关研究数据支持。

（1）产品自身属性：主要指深度研究、分析产品的临床实际应用情况，科学、客观挖掘临床治疗学特点和优势。

（2）顺应政策要求：主要指通过研究符合医保、基药分类，适应临床路径/指南制定，满足再注册要求等。

（3）产品市场前景：主要指通过流病学，临床医学进展，治疗领域待解决的问题，对产品的治疗学差异等系统分析，评价产品的市场发展趋势。

2、推荐方法

（1）描述性研究：根据研究目的，采集尽量完整的产品临床用药数据，为规范产品的“功能主治”及开展实证研究奠定基础。根据国内外临床研究方法学发展趋势，目前常用的临床描述性研究方法为实用性临床登记研究，中药注射剂临床安全性评价常用的临床描述性研究方法为前瞻性医院集中监测。

（2）实证性研究：根据描述性研究的数据及分析性研究的推论，可开展实证性研究，为规范产品的“功能主治”提供高级别的循证证据。根据国内外临床研究方法学发展趋势，目前中药常用的临床实证性研究方法为随机对照试验或现场试验。

3、研发投入风险

（1）建议：初期低投入开展描述性研究，为产品“功能主治”规范提供客观、详实的临床实际用药数据；或者开展小样本、多中心、随机、盲法、对照研究，探索产品合理的临床定位。

（2）不建议：在缺乏临床描述性研究数据支持和药理数据支持的前提下，设计、实施程式化的大样本多中心、随机、安慰剂对照的临床试验；或者由企业不同部门，为了推动市场，分散、无序地开展小样本临床观察。

决策要素

1、针对标准：研究设计对药品标准修订，功能主治规范的考虑是否系统？

2、针对再注册：研究设计是否符合国家再注册政策技术评价的要求？

3、针对基药医保：研究设计是否能提供基药、医保决策所需数据？

4、针对指南路径：研究设计是否能为临床指南/路径提供循证医学证据？

5、针对市场销售：研究设计及结论是否体现产品特色及差异化优势？

产品的治疗目的、范围及用药方案模糊研究思路及项目管控

1、研究思路

综合考虑产品临床实际应用，药理试验探索，临床试验验证等要素，形成“临床-药理-临床”为循环、互为因果和验证的系统研究思路，探索产品合理的临床定位及给药方案。

（1）临床信号采集

主要指通过临床描述研究的方法，理清实际临床中医师的用药主张，给药方案，以及产品治疗特点、优势及风险的预判。

（2）药理实验探索

A、临床定位和介入时机探索

主要指结合临床实际应用和专家反馈建议，建立针对产品特点的药理评价模型，通过药理实验探索产品最优的或现有干预手段难解决的治疗定位和介入时机。

B、给药剂量探索

主要指结合临床实际应用和专家反馈建议，开展量效和量毒关系研究，明确产品的治疗窗及最优的给药剂量。

C、用药方案探索

主要指结合临床实际应用和专家反馈建议，开展联合用药或辅助用药等能提高治疗效果的给药方案探索。

D、风险信号探索

主要指根据临床风险信号，开展相应的药物相互作用、毒性药材、蓄积毒性等相关的潜在安全性风险研究，为制定合理、详尽的给药方案奠定基础。

（3）临床试验实证

结合临床描述性研究和药理研究数据，设计匹配产品特点核心临床试验及评价体系，明确产品临床定位、介入时机、给药方案、风险信号及治疗学特点等核心问题。

2、项目管控

（1）组织形式

达到明确产品合理的临床定位、介入时机、给药方案、风险信号及治疗学特点，核心是“临床——药理/药学——临床”的系统考虑，综合设计，因此项目的组织形式必须保障，顶层设计，系统规划，课题组形式，分布实施。

（2）设计要点

A、一体化设计

主要指研究团队需形成有效的学科交叉，研究方案设计需形成“临床-非临/药学-临床”互为因果及验证的逻辑思路，并找准研究切入点。

B、全面的因果变量因素

在描述性研究中，无干预的前提下，应尽量全面采集，“因、果”变量因素，如：临床实际的疾病诊断、临床实际的给药方案，临床实际的疗效等全面信息。

C、大量的单、多因素考察

根据描述性或分析性研究数据，开展大量的、深度的单、多因素药理实验或临床试验考察，明确可能的因-果联系，为临床 定位及给药方案提供数据支持。

D、完备的质控体系

由于需要多学科交叉成立课题组管理，设计临床前和临床的内容，同时需要采用多种流行病学的方法，相关的质量管理规范缺失，因此质量控制是关键。

（3）推荐国际注册的核心临床试验

在前期工作基础充分的基础上，为了规避目前多数研究存在的公认差的缺点和投资风险，建议开展国际知名院校或院所参与的国际注册的核心临床试验。

决策要素

1、价值预判

根据预期的研究设计及结论，在明确产品临床定位及给药方案后，对产品市场和临床价值。是明确优势和市场差异化定位，还是反而缩小、局限了临床应用范围？

2、政策要求

通过研究，在明确产品临床定位及给药方案后，是否满足支付标准变革等政策的要求？

3、操作可行

完成该研究必须顶层设计企业需要考虑现组织结构及资源支撑研究工作的可行性。

系统：需要保障组织结构系统；学科构架系统；研究设计系统；项目管理系统。

科学：需考虑研究目的科学；设计方法科学；评价体系科学；结论判断科学。

产品的安全性风险不明确研究思路及项目管控

1、研究思路

通过安全性监测可以满足企业了解产品实际临床应用情况，修订说明书，建立数据平台及风险管控体系，因此研究思路应统筹规划。

（1）通过大样本安全性监测数据（如前瞻性医院集中监测），初步掌握在真实使用环境下的产品不良反应发生率、不良反应类型及不良反应影响因素（合并用药、给药剂量等）。

（2）以大样本安全性监测为基础，通过数据分析，修订、完善说明书（如：不良反应、禁忌、注意事项等），使之更符合临床实际情况。

（3） 通过安全性监测，建立可应用与监控产品临床实际应用情况的在线集中监测数据平台，对接医院 LIS、HIS 系统，以及国家 ADR中心 SRS 系统。

（4）通过安全性监测，为产品风险管控体系的建立提供研究数据依据。包括用药信息的主动收集、说明书的正确使用、严重 ADE/ADR 的处理程序、建立可疑即报及定期报告制度等。

2、推荐方法

（1）方法选择

根据研究目的不同，可以采用不同的流行病学方法。

A、医院集中监测：必须明确不良反应发生率的研究，建议采用前瞻性集中监测的方法（例如：中药注射剂类产品）。该法同时可以分析不良反应类型，影响因素等。

B、队列研究：需要明确暴露因素与结局（不良事件）关系的研究，建议采用队列设计，明确导致不良事件/反应可能的原因。

C、巢式病例对照：需要明确不良反应或致敏机理的研究，建议采用巢式病例对照的方法，开展基础研究，探讨机理。

D、其他研究方法：根据研究目的不同，还可以选择真实世界研究、处方事件监测、注册登记研究等方法。

（2）参数设计

A、样本量：样本量应以前期研究数据为基础，根据不同方法的样本量计算公式，估算具有统计学意义的最小样本量。若无前期研究数据，应按预估的不良反应发生率采用 3 例概算发计算。

B、观察指标：安全性监测方案设计前，应重点关注前期临床风险信号，非临床毒性结论，重点靶器官及症状。同时需重点记录疾病自然信息，供数据挖掘分析。

决策要素

1、符合政策：研究设计及结论是否符合国家药品安全政策的新要求？

2、修订说明书：研究设计及结论可否支持最终的说明书完善及修订？

3、数据平台：研究设计是否综合考虑科研、市场及政策要求建立复合功能的数据平台？

4、风险管控体系：研究设计及结论可否支持最终建立产品的风险管控体系？

产品的经济学比较优势缺失研究思路及项目管控

1、研究思路

药物经济学是新兴的交叉学科，应用领域广泛，针对不同的研究目的研究的定位思路大相径庭，因此在开展经济学评价前应系统梳理、确定研究目的及定位。

（1）从满足政府角度：单独满足基药、医保评估的药物经济学评价？单独针对价格评估的药物经济学评价？复合目的的药物经济学评价？

（2）从研究角度：全社会、医保、患者、雇主不同角度的药物经济学评价？

2、推荐方法

（1）针对基药、医保的经济学评价

满足基药、医保政策评估的药物经济学评价，建议采用外部效应高的真实世界的方法，设计可求边际成本-效益的多组对照，同时采用成本-效果和成本-效用分析。

（2）针对价格的经济学评价

满足价格（或者支付）政策评估的药物经济学评价，建议采用内部效应高的随机对照试验的方法，设计可求比较价值的标准治疗为对照，同时采用成本-效果和成本-效用分析。

（3）复合的评价方法

复合研究目的的现实状况下，在方法学统一的前提下，可以尝试采用有效、安全、经济结合的研究思路，提高研发效率。