4月19日，Cell旗下的Trends in Immunology发表了题为“Adapting Cancer Immunotherapy Models for the Real World”的综述文章。作者们讨论了患者差异如何影响癌症免疫疗法的疗效和毒性，以及如何根据不同的宿主环境在动物研究中更好的建模。 

早期的小鼠实验预测了检查点抑制免疫疗法在癌症患者中的成功，但这些动物研究并未能准确预测出临床治疗出现的许多限制性和毒性。造成这一差异的可能原因之一是动物试验几乎普遍使用的是年轻健康的小鼠，相比而言，患者群体拥有不同的年龄、体重、饮食以及卫生状况。这些变量影响了患者的免疫力和代谢，同时也会影响免疫治疗的结果。作者们认为，临床前试验的设计应该考虑到这些因素。

文章总结了四大趋势：1）癌症免疫疗法的小鼠模型并未能概括临床上观察到的多变的响应以及潜在的毒性；2）免疫治疗带来的多变结果受年龄和肥胖的影响；3）微生物群对抗肿瘤免疫力有着广泛的影响，不同的共生体对免疫疗法会产生协同或抵抗效应；4）扩展的免疫疗法临床前研究应包括年轻和年老的小鼠、瘦鼠和胖鼠以及携带不同微生物群的小鼠，这对探索更加准确的疾病模型是非常必要的。 

宿主因素决定癌症免疫疗法的成功与否

检查点抑制免疫疗法的成功改变了多种癌症的治疗现状，但只有一部分的患者会响应这一疗法，且该疗法也会带来毒性作用。现在的挑战是如何扩大受益于免疫疗法的患者范围，同时最小化治疗相关的不良事件。那么，究竟什么样的生物学机制会使得患者能够响应这一疗法？这些机制是否能成为预测患者治疗效果的有用生物标志物？回答这些问题需要对宿主决定不同治疗结果的多方面因素进行进一步的了解。

 开发预测性生物标志物的障碍之一是动物模型研究并不能概括癌症患者的具体特征。例如，癌症通常与衰老有关。美国癌症协会报告称，2013年新增的癌症病例中45岁以下的年轻人不到10%，而超过50%以上的患者年龄超过65岁。另一个影响因素是肥胖。美国疾病控制和预防中心称，美国超过7800万的成年人处于肥胖中，且这一趋势还是上升；加上肥胖人群癌症发病率在升高，未来会有大量的肥胖癌症患者。

此外，与我们共生的微生物群也可能会导致恶性肿瘤。然而，尽管有这么多影响因素，但大多数临床前免疫疗法研究一直在年轻的、瘦的近交系小鼠中进行。这些动物要么并没有经历患者中观察到的同级别的毒性或变化性，要么这些问题被忽略了，并没有被报道。为了克服这些限制性，近期的一些免疫疗法研究使用了能够反映患者可变性重要影响的动物模型。 

他们报道了与年龄增加、肥胖以及微生物群组成相关的不同结果。这些因素的影响也不是互相排斥的，所有因素可能在不同患者群体中影响了一系列的免疫响应。这些重要元素的复杂性使临床前研究动物模型的多样化成为必需。在这一综述中，作者们回顾了这些最新的研究进展，提供了设计更有用的临床前免疫疗法研究的路线图。

文章主要总结了8部分内容，包括：1）测试癌症免疫疗法时要考虑年龄、2）建立老龄小鼠模型、3）肥胖影响免疫力、4）肥胖与免疫疗法、5）肥胖小鼠建模、6）微生物群与癌症免疫反应、7）癌症免疫疗法受微生物群影响、8）探索小鼠模型的微生物群。

The Challenges of Immunotherapy in Obese Mice（图片来源：Trends in Immunology）

The Effects of Commensal Microbiota on Cancer Immunotherapy（图片来源：Trends in Immunology）

总结与展望

免疫疗法挽救癌症患者生命的实力是无可否认的，这其中最惹人注目的当属打开监管大门的免疫检查点抑制剂PD-1和CTLA-4抗体。然而，患者对这类疗法的响应各不相同，一些患者只获得很小的治疗效果，其他一些甚至产生了严重的不良事件。目前，一些研究开始聚焦这些不同响应背后的机制。究竟是什么决定了免疫疗法在不同患者群体中的成功与否呢？ 

近期的小鼠研究表明，年龄、肥胖以及微生物群对癌症的天然免疫力以及响应免疫疗法的能力有深远的影响。尽管这一研究领域正处于起步阶段，但这些结果足以支撑该研究方向，即人类癌症免疫疗法如何利用小鼠更好的建模。作者们认为，只有系统测试了各种不同类型的小鼠（年轻/年老、胖/瘦、携带不同微生物群）才能真正揭开人类癌症免疫疗法的复杂性。