癌症、心血管疾病治疗药物的研发热情持续高涨，CRISPR，CAR-T等在一般人眼中高大上疗法逐渐进入人们的视野。痛风这个字眼，似乎一直不温不火，就群体性而言，男性比女性敏感，中老年人比青年人敏感，还有，跟所有疾病一样，得病的人比不得病的人要敏感。

什么是痛风？

痛风以其剧痛难忍被称为“疼痛之冠”，这个古老的疾病，其文字记载的历史已有两千多年（进一步了解痛风研究历史，可阅读聂林先生的文章“痛风诊治史略”），在古代被称为富贵病，帝王病，也就是那些吃的丰盛的人才能得这样的病。海参鲍鱼，燕窝醇酒，怡人口味，这些美味中含有丰富的嘌呤，嘌呤类物质在特定氧化酶（即黄嘌呤氧化酶）催化下最终形成尿酸，由于体内缺乏分解尿酸的酶，因此，维持体内的尿酸平衡的决定因素是控制尿酸的生成量和排泄量，两者当中有一个出问题，就会引起血液中尿酸含量的失衡。除了饮食导致痛风，痛风也可为其他疾病导致的并发症，如肿瘤患者尤其是血液恶性肿瘤，细胞增殖会促进嘌呤代谢，引发血液尿酸水平升高。

怎么治疗痛风？

目前治疗痛风的药物有两种，抗炎和降尿酸。抗炎针对痛风性关节炎，降尿酸针对高尿酸血症。急性痛风发作一般使用消炎药，如甾体和非甾体类抗炎药；降低尿酸的药物可促进尿酸排泄或减少尿酸生成，降低痛风发作的风险，此外，尿酸酶可分解尿酸，从而降低尿酸，多为痛风治疗二线药物。

具体哪些药物？

简述目前抗痛风药物的种类和研发现状，主要从以下三方面进行介绍：抗痛风性炎症，控制尿酸来源以及增加尿酸排泄。

抗痛风炎症的药物一般用于急性痛风发作治疗，如治经典药物秋水仙碱，非甾体类抗炎药如吲哚美辛、依托考昔、酮洛芬等，也可以考虑糖皮质激素类药物进行短期治疗。临床研究表明，炎症物质白细胞介素-1β（IL-1β）为痛风性炎症的生物标记物，IL-1β表达水平与痛风炎症发生概率呈一定的正相关。诺华公司IL-1β单克隆抗体Ilaris，是治疗痛风性关节炎的第一个生物药，2013年被欧盟委员会批准上市，此外，还用于治疗≤2岁的活动性全身性幼年特发性关节炎(SJIA)患儿，但Ilaris会使白细胞减少，尤其是嗜中性粒细胞，增加感染的几率。Fabio Martinon等人研究发现核苷酸寡聚化结构域样受体（NLRs）家族成员NALP3是尿酸单钠晶体触发炎症发生过程中的关键炎症小体，调节IL-1β、IL-18等促炎细胞因子的成熟和分泌，研究NALP3抑制剂，也可能成为抗痛风药物研发的热点。

控制尿酸来源主要针对黄嘌呤氧化酶，抑制其活性，从而减少尿酸的产生。别嘌呤醇为经典的黄嘌呤氧化酶抑制剂，已流行五十多年。在别嘌呤醇结构基础上，研究人员对其进行修饰，以达到增效减毒的目的，在这方面做出努力的如BioCryst 制药公司，开发的别嘌呤醇衍生物ulodesine已于2013年完成临床二期试验，而cardiome和genzyme公司则运气不佳，羟基别嘌呤醇Oxipurinol今年中止于临床二期。此外，已上市的黄嘌呤氧化酶抑制剂还有托匹司他和非布司他，分别于2009年和2013年被批准上市。

促尿酸排泄药物主要抑制近端肾小管对尿酸的重吸收，靶点为有机阴离子转运体，已上市的药物有丙磺舒、苯溴马隆、硫氧唑酮、lesinurad。以尿酸转运蛋白为靶点的阿斯利康抗痛风新药Lesinurad在今年通过了FDA和EMA审批，联合黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇或非布索坦）用于痛风患者高尿酸血症（hyperuricaemia）的治疗。前期临床试验虽然肯定了其降低尿酸效果，但不能降低痛风发病率，且有潜在的肾脏和心血管毒副作用，这曾一度令人担忧13亿美元打水漂，即使上市之后，其潜在的副作用可能也难以让阿斯利康完全放下心来。另外两种降尿酸药物丙磺舒、苯溴马隆不仅对URAT1有抑制作用，还作用于果糖转运子（GLUT9）。此外三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2( ABCG2)与尿酸的分泌排泄有关，目前还没有关于药物以ABCG2 为靶点对高尿酸血症的治疗

二线治疗药物尿酸酶，通过将尿酸分解为溶解度较好的尿囊素，达到降低血液尿酸水平的效果。2001年被FDA批准上市的赛诺菲产品拉布立酶注射剂，归类为抗肿瘤药物，用于治疗和预防血液恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症，尤其是化疗所致高尿酸血症。2010年Savient制药公司尿酸酶聚乙二醇修饰药物pegloticase被FDA批准，用于常规治疗难治的成年患者慢性痛风的治疗，由于尿酸酶为非体内酶，会引起过敏等不良反应，如高于安慰剂组的痛风发作率、输注反应、恶心、过敏反应和呕吐等等。

后记

对于抗痛风药物的选用，2014年Pascal Richette等人在Nature reviewrheumatology发文，推荐黄嘌呤氧化酶抑制剂用于痛风病人的长期治疗，具有降低尿酸和自由基的双重作用，而对于无症状的高尿酸血症患者，则建议通过控制饮食来控制尿酸水平。综合目前的痛风药物疗效和研发状况，只能说理想很丰满，现实很骨感，虽然不断有新的抗痛风药物被批准，在给患者带来新希望的同时也带给药企丰沃的回馈，致力于降尿酸药物的开发，可以降低高尿酸引起的肝肾损伤，却不可避免的带来了药物引起的心血管、肝、肾等功能的损伤。药物审批也是权衡利弊得失的复杂过程，真正低毒高效，与机体亲和性良好的抗痛风药物还有待开发。