来源：

美国癌症研究协会

修饰嵌合抗原受体（CAR）T细胞，以降低其对蛋白上皮生长因子受体（EGFR）的亲和力，从而让T细胞优先识别和消除表皮生长因子受体含量高的肿瘤细胞，同时保留含有较低这种蛋白质的正常细胞，根据一个临床研究。

目前正在被测试以治疗恶性肿瘤B细胞的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，针对的是存在于白血病和淋巴瘤的特定蛋白，但是这些免疫细胞无法区分癌细胞与正常细胞，库珀解释说。即使这些嵌合抗原受体（CAR）T细胞攻击癌细胞和正常的B细胞，副作用是可控的，但这对于有肿瘤实体的情况是不同的。 “许多存在于肿瘤实体的蛋白质也可能存在于对身体非常重要的正常细胞。因此，即使嵌合抗原受体（CAR）T细胞的接受者可以承受正常B细胞的损失，但是他们不能承受重要组织的损坏，如果修饰T细胞不适当的损坏必要组织。正因如此，以修饰嵌合抗原受体（CAR）T细胞为基础的免疫疗法对肿瘤实体的患者可能仍然不是完全安全的，”库珀补充说。

为了让嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法适用于肿瘤实体，库珀和他的同事们开发了降低对肿瘤实体上目标的亲和性的嵌合抗原受体（CAR）分子。在这项研究中他们选择的目标是野生型蛋白上皮生长因子受体（EGFR），它是一种蛋白质，在某些脑癌存在水平较高，但也发现在某些正常细胞中水平较低。这些实验是由希拉里•卡鲁索博士进行的，他是库珀的学生。

研究人员使用两种单克隆抗体，西妥昔单抗，它对蛋白上皮生长因子受体（EGFR）有更高的亲和力，和尼妥珠单抗，它对蛋白上皮生长因子受体（EGFR）的亲和力较低，用这些抗体，他们制造了的高亲和力的西妥昔单抗-嵌合抗原受体（CAR）T细胞和低亲和的尼妥珠单抗莫-嵌合抗原受体（CAR）T细胞。

研究人员在具有高水平蛋白上皮生长因子受体（EGFR）的癌细胞和具有高水平蛋白上皮生长因子受体（EGFR）的正常细胞上测试了不同的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，结果发现，西妥昔单抗-嵌合抗原受体（CAR）T细胞同时杀死了癌细胞和正常细胞，尼妥珠单抗莫-嵌合抗原受体（CAR）T细胞选择性地仅对癌细胞有反应，而对正常细胞没有作用。

研究人员接着在含有高水平蛋白上皮生长因子受体（EGFR）的脑癌细胞的小白鼠测试了嵌合抗原受体（CAR）T细胞，发现西妥昔单抗-嵌合抗原受体（CAR）T细胞和尼妥珠单抗莫-嵌合抗原受体（CAR）T细胞在抑制肿瘤生长方面具有同样效果。然而，西妥昔单抗-嵌合抗原受体（CAR）T细胞给小白鼠带来显著毒性，导致一些死亡，而注入尼妥珠单抗莫-嵌合抗原受体（CAR）T细胞是安全的。研究人员进一步在含有低水平蛋白上皮生长因子受体（EGFR）的细胞的小白鼠上测试新的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，发现，不同于西妥昔单抗-嵌合抗原受体（CAR）T细胞，尼妥珠单抗莫-嵌合抗原受体（CAR）T细胞没有影响的这些细胞的生长。

在接受记者采访时，库珀说，“这项研究的目的是使嵌合抗原受体（CAR）T细胞从敌人中分化出朋友。我们希望提供给嵌合抗原受体（CAR）T细胞命中在癌细胞含量较高的某一蛋白质的充足机会，同时放过可能含有相同的蛋白质，但在水平较低，正常细胞。

“我们认为，这在嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗领域提供了一个进步，因为到现在为止在T细胞活化方面的关注点是对细胞内部嵌合抗原受体的改变，这会让给T细胞带来第二代和第三代具有不同能力的嵌合抗原受体（CAR）的发展。我们的研究已经表明，另一种可能性是调整嵌合抗原受体（CAR）的细胞外部分，从而通过调整它对目标蛋白质的亲和力，实现它与肿瘤的结合，”库珀说。该技术可用于开发嵌合抗原受体（CAR）T细胞，它可以通过微调来锁定其他除了蛋白上皮生长因子受体（EGFR）以外的高表现的肿瘤蛋白质，库珀解释说。“这项研究的一个重要的衍生物是，科学家现在可以微调，或调制，一个嵌合抗原受体（CAR）T细胞的亲和性以满足特定肿瘤的需要。”

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上述内容转载自美国癌症研究协会。

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参考期刊：

H. G. Caruso, L. V. Hurton, A. Najjar, D. Rushworth, S. Ang, S. Olivares, T. Mi, K. Switzer, H. Singh, H. Huls, D. A. Lee, A. B. Heimberger, R. E. Champlin, L. J. N. Cooper. Tuning Sensitivity of CAR to EGFR Density Limits Recognition of Normal Tissue While Maintaining Potent Antitumor Activity. Cancer Research, 2015; 75 (17): 3505 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0139