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马萨诸塞州眼耳医院

摘要：

研究人员已经重建了一种在向肝脏、肌肉和视网膜传递基因治疗物方面非常有效的古老病毒。这一发现有可能会被用于设计基因治疗，这种基因治疗不仅更安全，比现有的疗法更有效，还可能帮助到更多的患者。

马萨诸塞州眼耳医院/Schepens眼科研究所的研究人员已经重建一种古老的病毒，这种病毒在向肝脏、肌肉和视网膜传递基因治疗物方面非常有效。这一在7月30日的Cell Reports上刊登的发现可能会被用于设计基因治疗，这种基因治疗不仅更安全，比现有的疗法更有效，还可能帮助更多的患者。

“我相信我们的研究结果将教会我们认识到，类似于AAVs（与腺相关的病毒）的生物结构是多么复杂，”该研究的资深作者、马萨诸塞州眼耳医院、哈佛医学院眼科系的Luk H. Vandenberghe说，“从这方面的知识来讲，我们希望可以设计出作为基因治疗载体使用的下一代病毒。”

鉴于病毒的基本性质，它可以成为基因治疗的理想传递系统。为了生存，病毒必须在不被检测到的情况下潜入宿主生物体，然后将其遗传物质导入宿主的细胞中，在那里，它将利用宿主进行复制和繁殖。利用这一点，研究人员可以将治疗基因插入到病毒中，然后利用病毒将基因运送到人体中合适的细胞和组织中。

到目前为止，被用于基因治疗的与腺相关的病毒已经从那些在人口中自然传播的病毒中挑选出来了。如果病人被置于这种病毒中，他们的身体很可能会识别这种病毒，发起攻击并且在它可以传递治疗物质之前将其摧毁。制造新的、良性的病毒可以补充不能被辨认的病毒，并且增加既有的基因治疗法可以治疗的人群数量。

但是，制造改良的与腺相关的病毒的努力已经受到了这些病毒复杂结构的阻碍。就像拼图的碎片一样，为了让病毒正常工作，病毒外壳上的每个蛋白质必须完美地结合在一起。为达到一定的目的而改变病毒一部分的蛋白质——比如更有效的基因传递或者减少被宿主免疫细胞的识别——最终可能会破坏病毒整个外壳的结构整体性。

为了克服这一挑战，Vandenberghe和他在哈佛医学院、Schepens眼科研究所以及马萨诸塞州眼耳医院的同事开始转向进化史以求指导。随着时间的推移，与腺相关的病毒的祖先已经经历了一系列保持病毒结构完整性的变化，同时对它的功能进行了微小的改变。研究人员能够重建这种变化的进化时间表，并且在实验室中制成了九种合成的祖先病毒。当这些病毒被注射到老鼠中时，其中最古老的Anc80成功地定位了肝脏、肌肉和视网膜，而没有产生有毒的副作用。

在未来的研究中，研究人员将会描绘进化过程中病毒和宿主之间关系的特征，并继续寻找用于临床应用的改良的载体。他们还将检测Anc80用于治疗肝脏疾病和由于视网膜问题导致的失明问题的可能性。Vandenberghe说：“在这项研究中开发和描绘出的载体展示了独特而有效的生物学，表明了生物学对基因治疗应用的关心。”

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参考文献：

Eric Zinn, Simon Pacouret, Vadim Khaychuk, Heikki T. Turunen, Livia S. Carvalho, Eva Andres-Mateos, Samiksha Shah, Rajani Shelke, Anna C. Maurer, Eva Plovie, Ru Xiao, Luk H. Vandenberghe. In Silico Reconstruction of the Viral Evolutionary Lineage Yields a Potent Gene Therapy Vector. Cell Reports, 2015; DOI: 10.1016/j.celrep.2015.07.019