在经历了十年接近失明状态之后，未使用的大脑连接发生了令人惊讶的快速再生

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宾夕法尼亚大学医学院

摘要：

自2007年以来，使用基因疗法的临床试验已经为几十个注定会失明的儿童和成人带来了经常性的戏剧性视线恢复。目前，研究人员已经发现有证据表明，这个复明引起了大脑中视觉通路的加强。

自2007年以来，使用基因疗法的临床试验已经为几十个注定会失明的儿童和成人带来了经常性的戏剧性视线恢复。目前，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和费城儿童医院（CHOP）的研究人员已经发现有证据表明，这个复明引起了大脑中视觉通路的加强，该发现于本周在《科学转化医学》上公布。

     “患者仅仅就一只眼睛（它们较糟糕的那只可视眼）接受了基因治疗，并且虽然我们平均大约是在两年后对他们的大脑进行了成像，但是我们在大脑与注入眼睛的治疗区域相连接的那一面发现了与未治疗眼睛相连接的那一面之间存在着很大的差异，”宾夕法尼亚眼科系先进视网膜眼部治疗中心CNS成像的管理者兼主要作者曼扎尔·阿师塔博士称。阿师塔是CHOP原扩散张量图像分析及大脑形态计量的管理者。

     “这是一个巧妙的展示，其展示了那些甚至是在被认为将失去可塑性的很长一段时间之后的视觉处理通路都能够得到恢复，”资深作者、宾夕法尼眼科教授兼先进视网膜和眼部治疗中心的主任吉恩·贝内特博士称。

该研究小组检查了10名患有勒伯尔先天性黑蒙2型（LCA2）的患者，这是一种罕见疾病，它会折磨那些从父母继承了LCA2基因的不良复制品的患者，LCA2会造成其视网膜慢慢退化，他们通常在出生时具有有限的视觉功能，并且之后会经历他们残余视力的逐渐丧失，最终令他们在中年时期完全失明。

在基因治疗的第一次伟大成功案例中，贝内特的团队及其他人证明了LCA2的基因增加在可追溯到21世界初的动物试验中的有效性。其基本策略是注入一个无害病毒，其能够将正常LCA2基因的良好复制品添加到视网膜细胞中。那些接受了基因疗法的患者一般都经历了从失明或接近失明的状态发展为弱视，并且能够几乎正常的浏览。

该领域一直存在的一个问题是：即使是视网膜功能得到了改善，大脑的视觉处理通路能够得到怎样的恢复，在经过多年近乎完全失明的状态之后，这些未使用的通路是否已经不可避免地减弱了？

神经影像学的专家阿师塔通过几个实验解决了这个问题。首先，她将最初为了安全起见只对一只眼睛进行了基因治疗的LCA2组与年龄匹配的具有正常视图的对照组进行了比较。

通过一个揭示深部脑连接的MRI技术的先进方法，虽然LCA2患者接受治疗的眼睛的视觉通路的连接性与近视对照组的视觉通路的连接性类似，但是未接受处理的眼睛在与接受治疗的那一边进行比较时表现出与大脑较弱的连接性。该数据表明，LCA2组中接受治疗的眼睛的视网膜-大脑通路似乎与对照组的相应通路几乎一样强健，这意味着这些通路在很大程度上在LCA2患者中继其视网膜干预之后对其自身进行了重建。

这是我们所期望的结果——接受治疗的眼睛能够看到更多的世界以及与环境进行更多的互动，那么就能够更加刺激该通路，从而使视网膜和大脑之间的连接通路变得更加强壮，”阿师塔表示。

尽管事实上许多LCA2患者都处于他们20多岁的光景，并且有一位甚至已经到了45岁——这是一个被认为其神经系统重新对自身布线的能力得到了大大降低的年龄，其结果都出现了。

阿师塔还在该数据中发现了一个强烈的暗示，经过治疗的眼睛的通路往往自治疗以来随着时间过去的越久，其形态会越好，这意味着这些通路通过使用在不断地进行完善。相比之下，未经处理的眼睛的通路随着时间表现出明显的下降。

在进一步的测试中，阿师塔使用了功能性磁共振成像（fMRI）来确认经治疗的眼睛在大脑中的视觉纤维具有更强的连接性。当一个正常视力的个人的一个给定眼睛接受了刺激之后，其会产生对称的大脑反应，而LCA2患者在接受治疗的眼睛受到刺激时会表现出更强烈的大脑反应。

     “所有这一切都反映出对这些基因治疗者进行的其他测试的结果，即表明它们也发挥了更好的功能，”贝内特表示。

参与这项研究的患者已经自那之后就另一只最初未接受治疗的眼睛接受了基因治疗。现在贝内特的团队正在完成一个更大的3期临床试验，该试验的结果有望在明年接受FDA的审查，这可能会引起LCA2-恢复治疗更广泛的临床使用。

连同该较大的试验，阿师塔目前正在进行一个全面的影像学研究，对处理前和治疗后的患者大脑进行其他的比较。“我相信，随着这项研究的发展，阿师塔将能够揭示出人类神经可塑性的精细的、时间空间的详细信息，”贝内特表示。

该研究的其他合著者有来自宾夕法尼亚大学的菲利普A·库克、肯尼斯S·欣德勒、凯瑟琳A·马歇尔、普亚·阿尔万德、詹姆斯C·吉和阿尔伯特M·马奎尔；来自CHOP的劳拉L·塞科夫斯基和阿拉斯托·沃苏格；以及来自美国国立卫生研究院的克里斯I·贝克。

资金是由美国国家眼科研究所（R21EY020662, 8DP1EY023177, 1R24EY019861, P30 EY001583）；与失明斗争基金会， 防盲研究会；以及F.M.柯比基金会提供的。

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参考资料：

M. Ashtari, H. Zhang, P. A. Cook, L. L. Cyckowski, K. S. Shindler, K. A. Marshall, P. Aravand, A. Vossough, J. C. Gee, A. M. Maguire, C. I. Baker, J. Bennett. Plasticity of the human visual system after retinal gene therapy in patients with Leber's congenital amaurosis. Science Translational Medicine, 2015; 7 (296): 296ra110 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa8791