这一结论来自于一直以来都在探索如何令细菌产生出他们通常进行储备的生物活性化学品的化学家范德比尔所领导的研究小组。这些化合物被称为次级代谢产物。它们的目的是保护其细菌宿主并且攻击敌人,因为它们通常具有作为有效并把药物的基础来起作用的正确活性。事实上,许多在临床使用中的抗生素和抗癌化合物要么是次级代谢物产物,要么是它们的衍生物。
在搏击俱乐部程序的概念验证测试中,由化学副教授赖恩·巴赫曼和史蒂文森以及化学教授约翰·麦克莱恩领导的研究小组发现了一类新的充满希望的具有抗癌活性的天然化合物。这一发现发表于在6月17日出版的《ACS化学生物学》杂志线上发表的文章《为诱发的天然产物的发现映射微生物反应代谢组》中。
细菌代表着生物活性化合物的一个巨大的未开发的领域。据估计地球上有约500万亿亿个细菌细胞。它们拥有惊人的品种数据,最佳估计不同的物种数量拥有120,000到150,000个。微生物基因组的分析已经表明,单个细菌携带着数百个次级代谢产物的模型。但是,生物学家们已经度过了一段艰苦时光,要么令细菌产生它们,要么直接合成它们,从而他们能够评估它们的治疗价值。
这就是“搏击俱乐部”方式出现的原因。副研究员达格玛拉·德雷瓦兹想出了运用巴赫曼及麦克莱恩小组已经开发出的用于分析微生物在竞争时会发生什么的分析工具的想法。
“这是一个‘首先拍摄,然后提问的一种方法’”,巴赫曼表示,“这与传统的天然产物药物发现的方法相反。”
科学家们放入该环中的第一个微生物是拟诺卡氏菌属,它是一种在土壤中发现的细菌。他们选择这个特殊的品种是因为当其基因组得到测试时其揭示了携带制造次级代谢产物的模型的20种基因簇的存在。
为了刺激细菌产生一些新颖的化合物,研究人员运用四个挑战者与其匹配:常见的肠道生物体大肠杆菌;枯草芽孢杆菌,一个得到充分研究的模式生物;冢肺支原体,其会感染免疫系统受损的患者;以及红球菌,该细菌会降低烃。
研究者将每个挑战者微生物与诺卡土壤菌属“共同培养”。
“布雷特·科文顿在我的实验室中发现和量化的是,在每一个案例中,该产品——共同培养——都超过了两个单一栽培的产品的总和,”巴赫曼表示。“该共同培养物显著包含了比这两个单作物的总和还要多的生物分子。”
研究人员能够做出这一判断是因为一个先进的分析化学技术,这项技术能够同时识别数千种不同的生物化合物,而麦克莱恩和他的同事参与了该技术的开拓。这项被称为离子迁移质谱的技术与分离和确认带电分子的离子迁移谱相结合,这些带电分子是通过它们穿过一个充满气体的具有质谱的柱的速度来进行分离和标识的,同时该充满气体的具有质谱的柱能够通过它们在没有气体的给定距离内穿梭的速度来精确“测重”单个分子。
化学家估计,细胞共培养物包含两万到五万种不同的分子。离子迁移——质谱根据它们的尺寸与重量的比率分离了这些分子,这自然地将它们对应于蛋白质、脂质、糖类、代谢特等而划分到了不同的区域内,并且令它们能够在每一个共同培养物中确定大约2500个分子。
一个最大的技术挑战源自于不同分子的浓度具有广泛的范围:细菌产生了几十个化合物,但是也产生了数十亿种其他物质。
研究人员正在寻找的次级代谢产物一般存在于相对较低的浓度中,因此他们不得不想出一种方法来帮助他们根据它们的质量而不是数量来确认这些化合物。
他们将他们研制的方法称为“自组织代谢图”或SOM。“SOM类似于亚马逊用来对他们销售的产品给出建议的一种程序,”麦克莱恩表示。
亚马逊监视您的英特网页浏览、你的购买历史以及其他他们所拥有的关于你的信息,并且根据这些数据制造出一个模式。其将你的模式放在一个窗口上,并且对其他数以百万计的客户也做出同样的行为。接着,其打乱了这些窗口,直到相邻的窗口分享了最相似的模式。然后,他们将你最近一次购买推荐给你的邻居,并且将他们最近的购买推荐给你。
“我们在此所使用的SOM做着同样的事情。他们拥有我们所具有的关于所有这些分子的数据模式,并且将那些行为相似的数据匹配起来,”麦克莱恩表示。
此程序令化学家在诺卡土壤菌属在与红球菌接触时产生的一类具有广泛围活性的生物分子的新成员。科学家们根据一个意思为战争/后举/干扰/调用的拉丁词语对这种新的化合物进行了命名——ciromicin。Circomicn的结构类似于几个FDA批准的抗生素的结果。新的化合物已经被证明同时具有体外抗肿瘤活性以及调节参与了程序性细胞死亡的基因的能力。
“在过去,我们已经尝试了多种方式来令细菌产生次生代谢产物,包括运用抗生素来毒害它们,以及将它们暴露于稀土中,但是搏击俱乐部的做法是我们所发现的迄今为止最有效的方法,”麦克莱恩表示。
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