近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。Ionis Pharmaceuticals的反义寡核苷酸（ASO）疗法Zanvastro（zilganersen）获美国FDA批准，用于治疗儿童及成人亚历山大病（Alexander disease）患者，成为首款获FDA批准治疗该疾病的疗法。GSK公布其mRNA季节性流感疫苗2期临床试验积极结果，并计划于今年9月启动3期有效性试验。礼来（Eli Lilly and Company）公布两项3b期研究的52周结果，评估葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂Zepbound（tirzepatide，替尔泊肽）与Taltz（ixekizumab）联合用于伴有肥胖或超重的银屑病或银屑病关节炎成人患者。本文将节选其中部分重要进展作简单介绍，仅供读者参阅。

从上述进展可以看到，TIDES相关疗法正在从多个方向持续拓展其临床应用边界。作为全球医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下WuXi TIDES平台为全球合作伙伴开发寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物，提供高效、灵活和高质量的解决方案。

Zanvastro：ASO疗法获FDA批准治疗亚历山大病

美国FDA宣布，批准Ionis Pharmaceuticals开发的反义寡核苷酸疗法Zanvastro（zilganersen），用于治疗儿童及成人亚历山大病患者。FDA新闻稿指出，Zanvastro是首款获FDA批准治疗亚历山大病的疗法，也是首款直接针对驱动该疾病的异常蛋白积聚的疗法。该药通过鞘内注射给药，每3个月给药一次。

亚历山大病是一种由编码胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的基因发生突变所导致的罕见、进行性神经系统疾病。异常GFAP可在脑内支持细胞中积聚，随着时间推移造成神经系统损伤。Zilganersen是一款靶向GFAP RNA的ASO，旨在减少异常GFAP蛋白的产生，从疾病上游机制进行干预。FDA指出，亚历山大病患病率低于百万分之一，患者可能出现癫痫、发育里程碑丧失、行走困难和肌无力等一系列严重症状。

此次批准主要基于一项关键性、多中心、随机、双盲、对照临床研究。FDA评估的数据包括49例2岁及以上亚历山大病患者，以及一项纳入4例2岁以下患者的开放标签子研究。在5岁及以上且基线存在可测量行走障碍的患者中，接受Zanvastro治疗的患者在第61周的行走速度显著优于对照组。

安全性方面，Zanvastro最常见的不良反应包括呕吐、背痛、咳嗽、头痛和腰椎穿刺后综合征。FDA还指出，接受Zanvastro治疗的患者中已有无菌性脑膜炎报告。Zanvastro此前获得FDA孤儿药资格、快速通道资格和突破性疗法认定。

mRNA季节性流感候选疫苗：2期临床结果公布并计划进入3期临床试验

GSK宣布，其在研mRNA季节性流感候选疫苗在2期Flu-028研究中取得积极结果。研究显示，与已获批的标准剂量和高剂量灭活流感疫苗相比，该mRNA疫苗候选药物分别在较年轻成人和老年成人中，对所有接受检测的流感病毒株均产生更高的免疫应答，且总体耐受性良好。基于这些结果，GSK计划于2026年9月启动3期有效性试验。

新闻稿指出，这将成为首项同时靶向血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）的mRNA流感疫苗3期试验。HA和NA是帮助流感病毒结合宿主细胞并传播的两种主要表面抗原。目前已获批的流感疫苗主要针对HA，而GSK的候选疫苗经过专门设计，同时靶向NA。GSK表示，越来越多的证据显示，这种策略可能有助于改善疫苗保护效果、降低疾病严重程度并减少传播。2026年7月，美国FDA已授予该疫苗候选药物快速通道资格。

Flu-028是一项随机、观察者盲法2期研究，共纳入971例18岁及以上成人，评估多款基于mRNA的多价季节性流感疫苗候选药物的免疫原性和安全性。18～64岁及≥65岁的参与者分别接受不同剂量的FLUm3HA.b-3NA、FLUm3HA-3NA或相应年龄组的已获批对照疫苗，并评估接种后最长181天的免疫原性、反应原性和安全性数据。

研究结果显示，编码优化B型流感病毒HA的FLUm3HA.b-3NA，在较年轻成人和老年人中均针对甲型和乙型流感病毒的HA和NA产生强劲免疫应答，其反应原性和安全性特征可接受。基于这些结果，GSK选择FLUm3HA.b-3NA进入后续3期有效性试验。

Zepbound/Taltz：两项3b期研究公布52周结果

礼来（Eli Lilly and Company）公布了TOGETHER-PsO和TOGETHER-PsA两项开放标签3b期临床试验的52周结果。这两项试验分别在患有中重度斑块状银屑病（PsO）或活动性银屑病关节炎（PsA），同时伴有肥胖或超重且至少合并一种其他体重相关疾病的成人患者中，评估Taltz联合Zepbound与Taltz单药治疗的疗效和安全性。

在此前公布的第36周主要终点分析中，两项试验均显示，Taltz联合Zepbound在疾病活动度和代谢结局方面的改善均显著优于Taltz单药治疗。最新数据显示，这些改善一直维持至第52周，部分指标进一步改善，且未发现新的安全性问题。第52周结果属于预设探索性分析。

在TOGETHER-PsO试验第52周的预设探索性分析中，此前定义的主要复合结局为银屑病面积和严重程度指数达到100%改善（PASI 100），即实现完全皮损清除，同时体重至少减轻10%。第52周时，Taltz联合Zepbound组有30.6%的患者达到这一结局，而Taltz单药组为4.4%。

在TOGETHER-PsA试验第52周的预设探索性分析中，此前定义的主要复合结局为达到美国风湿病学会50%改善标准（ACR50），同时体重至少减轻10%。第52周时，Taltz联合Zepbound组有39.2%的患者达到这一结局，而Taltz单药组为1.7%。

在TOGETHER-PsO试验中，第52周时，接受Taltz联合Zepbound治疗并达到PASI 100的患者比例为40.5%，而Taltz单药组为29.1%。

在TOGETHER-PsA试验中，第52周时，Taltz联合Zepbound组达到ACR50的患者比例为43.7%，而Taltz单药组为15.7%。值得注意的是，与Taltz单药治疗相比，Taltz联合Zepbound治疗早在第4周就已显示出ACR50方面的改善，当时患者尚未出现具有临床意义的体重下降。

Taltz是一款单克隆抗体，可选择性结合白细胞介素17A（IL-17A），并抑制其与IL-17受体的相互作用。Zepbound是一款GIP和GLP-1双受体激动剂。

Zorevunersen：Dravet综合征ASO疗法公布4年长期数据

Stoke Therapeutics和渤健（Biogen）日前公布在研ASO疗法zorevunersen治疗Dravet综合征的最新长期临床数据。此次公布的信息进一步细化了此前披露的1/2a期及开放标签扩展（OLE）研究结果：接受zorevunersen联合标准抗癫痫药物治疗的患者在持续减少癫痫发作的同时，认知和行为改善可维持至4年。与OLE基线相比，认知和行为指标在治疗第1、2、3和4年时均显示出具有统计学显著性的改善。

新的探索性分析进一步评估了与Dravet综合征严重疾病负担相关的癫痫发作类型。结果显示，接受zorevunersen治疗的患者中，全面强直-阵挛发作和局灶性进展为双侧强直-阵挛性发作均持续减少，相关改善维持至OLE研究第3年。这些严重癫痫发作类型与癫痫猝死（SUDEP）的较高风险相关。

另一项分析显示，患者生活质量改善可维持至治疗第28个月。该结果采用EuroQol视觉模拟量表（EQ-VAS）进行评估。安全性方面，zorevunersen总体耐受性良好，部分患者接受治疗已超过5年。截至2026年7月31日，累计给药超过930剂。约94%的患者出现脑脊液（CSF）蛋白检测值升高，其中59%被归类为治疗期间出现的不良事件，但未观察到与CSF蛋白升高相关的严重或重度临床表现，也未报告脑积水病例。

全球关键性3期EMPEROR研究正在评估zorevunersen的疗效和安全性，计划用于主要分析的人群已经完成入组，共纳入162例患者。公司预计于2027年第三季度获得3期研究数据，并计划据此在2027年下半年完成向美国FDA滚动递交的新药申请（NDA）。

Zorevunersen旨在通过未发生突变的SCN1A基因拷贝提高脑细胞中功能性NaV1.1蛋白的产生，从而针对Dravet综合征的潜在疾病根源。新闻稿指出，目前尚无获批的Dravet综合征疾病修饰疗法。

一体化平台助力寡核苷酸药物开发

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