8月19日，默沙东与Moderna联合宣布，其III期INTerpath-001临床试验获得积极顶线结果。该试验旨在评估个性化癌症疫苗intismeran autogene（亦称V940或mRNA-4157）联合默沙东的抗PD-1疗法KEYTRUDA（帕博利珠单抗），用于辅助治疗已完全切除的IIB-IV期黑色素瘤患者，达到了无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）的终点。

这一数据的披露，不仅为高危黑色素瘤的术后辅助治疗提供了强有力的新循证医学证据，更在更宏观的维度上，验证了mRNA技术在肿瘤个体化治疗领域的巨大潜力。

消息发布后，Moderna股价收盘涨幅达176.97%，市值从约250亿美元飙升至近700亿美元，一夜之间增加了约445亿美元。默沙东收涨近13%。今日早盘，A股医药生物板块中百克生物、康希诺、沃森生物、康华生物等涨停，港股云顶新耀涨超68%。

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双终点达成

黑色素瘤被称为“癌中之王”，其特点在于极易发生早期转移且恶性程度极高。对于早期和局部晚期的患者，外科手术切除是首选的根治性手段。然而，现实的临床困境在于，即使在手术中实现了肉眼可见的“完全切除”（R0切除），这类高危患者体内往往仍潜伏着微小残留病灶（MRD）。这些常规影像学难以捕捉的残存癌细胞，是导致患者术后复发和远处转移的根源。一旦发生远处转移（如脑转移、肺转移），患者的生存期将面临断崖式下跌。

过去几年中，以KEYTRUDA为代表的免疫检查点抑制剂已经成为这类患者术后辅助治疗的标准方案，显著降低了复发率。但不可忽视的是，依然有相当一部分患者在接受单药免疫治疗后经历了疾病复发。这表明，单纯依靠“松开”免疫系统的刹车（PD-1抑制剂），对部分患者而言力度仍然不够，免疫系统还需要一个更明确的“导航指示”。

INTerpath-001是一项随机、双盲、安慰剂及活性对照的全球III期试验，旨在评估intismeran联合KEYTRUDA vs. KEYTRUDA单药在高风险（IIB-IV期）切除皮肤黑色素瘤患者中的安全性和有效性。该试验达到了主要终点无复发生存期（RFS），以及关键次要终点无远处转移生存期（DMFS）。

在预先设定的中期分析中，对于完全切除的IIB、IIC、III或IV期皮肤黑色素瘤且既往未接受全身系统治疗的患者，intismeran联合KEYTRUDA作为辅助治疗，在RFS和DMFS方面均展现出统计学显著且临床有意义的改善（vs. KEYTRUDA单药）。这是个体化新抗原疗法（INT）和mRNA抗癌疗法首次获得阳性III期试验结果，也是在切除黑色素瘤辅助治疗中，首次有研究证明在KEYTRUDA单药标准免疫治疗基础上实现临床有意义的改善的III期研究。

根据试验方案，研究将继续进行以评估其他关键次要终点，包括总生存期（OS）。Intismeran和KEYTRUDA在该试验中的安全性特征与此前联合治疗的已报告研究一致，未观察到新的安全信号。

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“油门”与“刹车”的精准协同

INTerpath-001试验之所以备受业界关注，其核心在于联合方案背后深邃的免疫学机制。Intismeran Autogene是一种高度定制化的mRNA疫苗；KEYTRUDA则是广为人知的PD-1抑制剂。两者的结合，被形象地比喻为为免疫系统同时提供“精准导航”、“踩下油门”并“松开刹车”。

肿瘤之所以难以被根除，很大程度上是因为癌细胞擅长伪装，使其在免疫系统面前“隐形”。然而，肿瘤在不断突变的过程中，会产生一些正常细胞所没有的异常蛋白质片段，即“新抗原”（Neoantigens）。

Intismeran Autogene的制备过程中，首先，医生需要提取患者的肿瘤组织样本和健康血液样本，通过下一代测序技术（NGS）对两者的DNA和RNA进行比对，找出该患者肿瘤细胞独有的基因突变。随后，借助极其复杂的生物信息学算法和人工智能模型，预测出哪些突变产生的新抗原最有可能被患者的免疫系统识别。

最终，研发人员会将最多包含34个新抗原的遗传密码编写进一条单链mRNA中，并通过脂质纳米颗粒（LNP）包裹，注射回患者体内。当这些mRNA进入患者的抗原递呈细胞（如树突状细胞）后，细胞的核糖体就会按照mRNA的指令，翻译出这些定制的新抗原。随后，这些抗原被展示在细胞表面，训练体内的T细胞。让T细胞具备了精准识别并杀伤带有这些特定标签的癌细胞的能力（踩下油门）。

然而，仅仅训练出特异性的T细胞是不够的。肿瘤微环境是一个高度复杂的免疫抑制网络。当激活的T细胞开赴肿瘤部位准备进行杀伤时，癌细胞往往会狡猾地表达PD-L1蛋白，与T细胞表面的PD-1受体结合。这一结合就像是按下了T细胞的“休眠开关”（刹车），导致免疫细胞耗竭，无法发挥杀伤作用。

此时，KEYTRUDA（抗PD-1单抗）的介入就显得至关重要。它能够阻断PD-1与PD-L1的结合，从而解除免疫抑制，让被mRNA疫苗唤醒、正处于亢奋状态的特异性T细胞能够持续、高效地清除微小残留病灶。

这种从“抗原识别递呈”到“效应T细胞杀伤”全链条的干预，在理论上形成了完美的逻辑闭环。INTerpath-001的数据，正是这一理论在真实人体中产生协同效应的有力证明。

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肿瘤疫苗

INTerpath-001的III期临床取得积极结果标志着抗肿瘤疫苗在经历了数十年的挫折后，终于找到了一条通向临床实际获益的可靠路径。

过去，大多数治疗性癌症疫苗研发尝试大多集中在“现成型”（Off-the-shelf）疫苗上。这类疫苗通常靶向一些在多种肿瘤中广泛表达的肿瘤相关抗原（TAAs）。然而，临床试验屡战屡败。失败的原因主要在于，这些广泛表达的抗原往往在人体正常组织中也有微量表达，免疫系统为了避免攻击自身，天然对这些抗原存在免疫耐受；同时，这种普适性的抗原往往缺乏足够的免疫原性，无法激起足够强大的T细胞风暴。

Moderna与默沙东的策略，转向了“量体裁衣”的新抗原路径。新抗原是肿瘤特有的，完全不存在于正常细胞中，因此不会引发免疫耐受，其免疫原性极强。

mRNA疫苗在抗击COVID-19中的广泛应用，不仅验证了mRNA平台和LNP递送系统的安全性和有效性，更使得相关的供应链、冷链物流和生产工艺得到了成熟与沉淀。正是基于这些底层技术的完善，INT的研发才得以从实验室走向规模化的III期临床。

目前，国内生物医药企业中，沃森生物已布局mRNA肿瘤疫苗、RSV及带状疱疹mRNA疫苗，具备序列优化、LNP递送及规模化生产全链条能力。康希诺自研LNP递送系统，布局传染病疫苗（如新冠疫苗）及肿瘤治疗性疫苗（如胶质母细胞瘤mRNA疫苗），具备自研LNP递送及规模化产线。百克生物子公司传信生物自主研发的mRNA肿瘤疫苗（TMT101）已切入胰腺癌等难治瘤种，目前正处于早期临床探索阶段。恒瑞医药子公司瑞宏迪医药自研个体化新抗原mRNA疫苗（RGL-270），已获批I期临床，向肝癌、乳腺癌等拓展。云顶新耀是国内mRNA肿瘤疫苗领域的领先企业，技术路径与Moderna存在一定同源性，但通过自研AI算法和本土化产业化形成了差异化优势。近期公布的EVM16首次人体数据积极，展现良好安全性、较强免疫原性与初步疗效。

INTerpath-001的阶段性胜利，不仅是黑色素瘤治疗领域的一次突破。如果这种个体化新抗原疗法在黑色素瘤这种典型的高免疫原性（“热肿瘤”）中被证实有效，那么它的下一步必将是向其他瘤种挺进。

事实上，默沙东和Moderna正在推进INTerpath临床开发项目，评估intismeran联合KEYTRUDA及其他抗癌疗法以及单药治疗的安全性和有效性。INTerpath项目目前包括9项II期和III期临床试验，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌、肾细胞癌多种肿瘤类型和疾病阶段。后续能否在其它癌种中复制类似成功，将是决定整个赛道格局的下一个关键变量。