随着年龄增长，我们体内会逐渐积累许多衰老细胞。尽管已经停止分裂，但它们不会立即死亡。衰老细胞不会执行原本的细胞功能，反而持续向周围环境分泌大量炎症因子。这些炎症因子会导致组织功能退化，为骨质疏松、代谢紊乱、肌肉萎缩等年龄相关疾病的发生埋下隐患。

科学家已经知道，衰老细胞的线粒体发生损伤后，其内部的DNA会泄漏到细胞质中，被免疫系统当作入侵者识别，从而激活cGAS-STING信号通路，启动炎症基因的转录。然而，仅通过这一条通路，就足以让炎症基因高效表达吗？

近日，发表在《自然》杂志上的研究给出了一个全新答案：衰老细胞推动的炎症发生，依赖于两个独立的“引擎”协同工作。第一个是线粒体DNA泄漏驱动的炎症信号；第二个则是一条全新的代谢通路。研究发现，衰老细胞的线粒体会大量输出柠檬酸，并最终转化为乙酰辅酶A。这些乙酰辅酶A可进一步通过组蛋白乙酰化修饰，促进炎症相关基因表达。

实验之初，作者借助抑制剂破坏了cGAS-STING信号通路，这一方式能部分阻止衰老细胞的促炎影响，但仍有炎症基因表达。随后，他们尝试清除了衰老细胞中的所有线粒体，此时衰老细胞的炎症基因几乎完全不表达了，抑制程度明显强于单独干预DNA泄漏通路。

研究人员意识到：线粒体一定还在输出其他促进炎症的分子，而它恰好也随着线粒体清除一起消失了。

由于基因表达出现了大幅变化，他们随即对衰老细胞的染色质了进行分析。结果显示，随着线粒体的清除，炎症基因位点上的组蛋白乙酰化修饰大幅减少。而乙酰化修饰恰恰需要乙酰辅酶A作为原料。

为了验证乙酰辅酶A的作用，研究者给失去线粒体的衰老细胞补充了乙酸盐，它可以通过代谢途径在细胞质中转化为乙酰辅酶A。结果显示，衰老细胞在获得乙酸盐后，组蛋白乙酰化水平得到恢复，原本沉寂的炎症基因又被部分“唤醒”了。

而顺着细胞代谢途径朝上游“顺藤摸瓜”，研究人员确认衰老细胞的线粒体首先会借助转运蛋白SLC25A1朝细胞质分泌柠檬酸。随后，细胞质中的ATP-柠檬酸裂解酶转化为乙酰辅酶A，并促进组蛋白的乙酰化修饰。

这一机制的发现，带来了重要的治疗启示。研究团队发现，如果通过药物抑制线粒体柠檬酸转运蛋白SLC25A1，就可以在不清除衰老细胞的前提下，特异性地削弱衰老相关分泌过程。

在老年小鼠身上，连续数月给予SLC25A1抑制剂后，研究人员观察到了一系列积极变化：老年小鼠的毛发变得更光泽、脱毛现象减少；身体虚弱指数显著降低，而肌肉力量增强、平衡协调能力改善；此外，肌肉组织中的炎症因子表达下降，但细胞周期抑制因子却没有任何变化，研究认为抑制剂并没有完全清除衰老细胞，但能让它们的危害性变得更小。

这项研究改变了一个重要的认知框架。过去，衰老细胞的炎症反应常被视为线粒体损伤后的后果。而这项研究表明，衰老细胞的炎症还会受到其他机制调控，它会在代谢层面主动提供乙酰辅酶A，从染色质层面重塑炎症基因的表达。这也为未来对衰老相关疾病提供了一个新的干预方向。