近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。美国FDA已批准olezarsen作为饮食控制的辅助疗法，用于降低重度高甘油三酯血症（sHTG）成人患者的甘油三酯（TG）水平，并降低其发生急性胰腺炎的风险。欧盟委员会（EC）已正式批准小干扰RNA（siRNA）药物plozasiran的上市许可，作为饮食控制的辅助疗法，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者的TG水平。美国FDA授予反义寡核苷酸疗法（ASO）elsunersen突破性疗法认定（BTD），用于治疗特定癫痫。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

Olezarsen：获美国FDA批准新适应症

Ionis Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA已批准Tryngolza（olezarsen）作为饮食控制的辅助疗法，用于降低重度高甘油三酯血症（甘油三酯水平≥500 mg/dL）成人患者的TG水平，并降低其发生急性胰腺炎的风险。Tryngolza是一种ASO疗法，旨在抑制机体产生载脂蛋白C-III（apoC-III）。美国FDA于2024年2月授予该疗法孤儿药资格和突破性疗法认定，并已批准其作为饮食控制的辅助治疗，以降低家族性乳糜微粒血症综合征成人患者的甘油三酯水平。Tryngolza共有50 mg和80 mg两种剂量规格，患者可通过自动注射器每月自行给药一次。重度高甘油三酯血症患者面临更高的急性胰腺炎风险，而急性胰腺炎可导致严重腹痛，常需反复、长期住院治疗，并可能造成永久性器官损伤，甚至危及生命。

此次批准主要基于CORE和CORE2研究结果。在这两项研究中，Tryngolza展现出快速且持续的甘油三酯控制效果：与安慰剂相比，治疗6个月时可使空腹甘油三酯水平降低最高达72%，并在12个月时维持这一降幅。此外，Tryngolza可使急性胰腺炎事件减少最高达91%。在接受Tryngolza治疗且具有基线和12个月数据的患者中，86%的患者甘油三酯水平降至500 mg/dL以下，这是降低急性胰腺炎风险的重要阈值。安全性方面，Tryngolza在临床项目中显示出良好的安全性和耐受性；在sHTG患者中，发生率≥2%，且高于安慰剂组的最常见不良反应为注射部位反应和肝酶升高。

Plozasiran：获欧盟委员会批准上市

Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布，欧盟委员会已正式批准siRNA药物Redemplo（plozasiran）的上市许可，作为饮食控制的辅助疗法，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征成年患者的TG水平。Redemplo旨在沉默编码apoC-III的mRNA。ApoC-III是甘油三酯代谢的关键调节因子，可抑制甘油三酯分解与清除，导致甘油三酯水平升高。携带APOC3功能缺失遗传变异的个体通常具有显著较低的甘油三酯水平，并且动脉粥样硬化性心血管疾病风险更低。

此次获批基于3期PALISADE研究的临床数据支持。该研究是一项在临床诊断或经基因检测确诊FCS成年患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验。PALISADE研究达到主要终点及所有经多重性校正的关键次要终点，包括在合并剂量组中显示甘油三酯和apoC-III水平显著下降，以及急性胰腺炎发生率降低。在PALISADE研究中，25 mg剂量Redemplo使甘油三酯水平较基线的中位降幅达80%，而安慰剂组下降17%；同时，Redemplo组患者急性胰腺炎发生风险降低了83%。

Elsunersen：获得美国FDA授予的突破性疗法认定

Praxis Precision Medicines公司宣布，美国FDA已授予elsunersen（PRAX-222）突破性疗法认定，用于治疗由SCN2A基因功能获得性（GoF）变异导致的SCN2A发育性和癫痫性脑病（SCN2A-DEE）相关癫痫发作。Elsunersen是一款ASO疗法，旨在选择性降低SCN2A基因表达，从而直接靶向早发性癫痫型SCN2A-DEE的致病机制，用于治疗携带SCN2A功能获得性突变患者的癫痫发作及其他相关症状。

此次突破性疗法认定主要基于EMBRAVE试验A部分取得的积极顶线结果。该研究是一项随机的1/2期临床试验，旨在评估elsunersen递增剂量在早发癫痫SCN2A-DEE儿科患者中的表现，共纳入9名2至12岁的患者。结果显示，在疗效方面，与安慰剂相比，elsunersen治疗使患者癫痫发作频率较基线降低77%（p=0.015，95% CI：33–92）。同时，57%的患者实现了至少连续28天无癫痫发作。疗效在开放标签延长期（OLE）中可持续长达一年。此外，与安慰剂组未观察到改善相比，所有接受elsunersen治疗的患者在睡眠、运动功能、肌张力、注意力或神经精神运动发育等指标上均出现改善。在安全性方面，elsunersen整体耐受性良好。

Cemdisiran：获美国FDA授予的优先审评资格

再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）均已受理cemdisiran用于治疗成人全身型重症肌无力（gMG）的监管申请，适用人群为抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性患者。美国FDA已授予该新药申请（NDA）优先审评资格，目标行动日期为2026年11月，而欧盟委员会则预计将在2027年下半年作出决定。Cemdisiran是一种皮下注射、靶向补体C5的siRNA疗法，用以治疗补体蛋白介导的疾病。

此次申报主要基于3期NIMBLE试验的数据支持。此前公布的结果显示，该研究达到了主要终点和关键次要终点。与安慰剂相比，每12周接受一次cemdisiran治疗的患者在两项关键评估量表上均表现出显著且具有临床意义的改善。主要终点显示，cemdisiran组在重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分上较基线平均改善4.5分，较安慰剂组实现2.3分的改善（p<0.001）。76.6%的cemdisiran组患者改善≥3分，安慰剂组的这一比例为44.1%。关键次要终点显示，在定量重症肌无力（QMG）评分上，cemdisiran组较基线改善4.2分，较安慰剂组实现2.8分的改善（p=0.002）。

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