日本药品和医疗器械管理局（PMDA）于5月20日发布《关于单克隆抗体一般毒性评价的考量（早期考虑）》，本文件针对传统单克隆抗体（未修饰免疫球蛋白），阐述PMDA对于一般毒性评价的合理化安排，以及基于新方法学（NAMs）数据的证据权重（WOE）方法的毒性评价思路。

该文件是PMDA推行3Rs（替代、减少、优化）原则及NAMs的又一动向。所谓“早期考虑”（Early Consideration），是PMDA在科学见解和信息等尚未充分积累的阶段，为促进新技术应用和创新药开发而发布的行业参考信息。

6个月的猴子试验可能减免

PMDA指出，单克隆抗体具有高靶点和种属特异性，动物试验通常采用猴子，因其靶分子结合充分且可预期与人类具有相似药理作用。但单克隆抗体的毒性大部分与其作用机制相关，脱靶毒性风险较低。近年多个回顾性研究显示，在猴子的短期和长期一般毒性试验中，申办者通常仅观察到过度药理作用和免疫原性等可预测的毒性表现，且3个月的一般毒性试验足以支持临床开发。

因此，PMDA建议申办者应综合WOE要素评估6个月重复给药毒性试验的必要性。这些要素包括：

• 毒性试验结果（包括3个月重复给药试验及毒代动力学数据）；

• 作用机制及药理学特性数据；

• 靶分子相关潜在毒性文献及数据库信息；

• 其他非临床数据，例如从NAMs获得的数据；

• 已获得的临床试验安全性及药代动力学数据；

• 以及针对同一靶点的其他单克隆抗体的非临床和临床安全性信息。

但PMDA也强调，6个月毒性试验可能仍有必要，当：毒性试验中观察到药理作用或类效应无法说明的、机制不明的毒性结果；观察到人类无法适当监测的毒性结果；靶分子表达分布涉及多个器官组织，被认为可能产生多样毒性影响；药理靶点缺乏先例，难以基于既有知识进行风险预测。

无合适动物时，区分两种情形

对于不存在适当动物种属用于毒性评价时，PMDA区分了两种情形。

情形一：靶点为外源性因子（细菌、病毒等）时，一般可以预期毒性并非源自药理作用，主要评估对象是脱靶效应。此时使用一种不显示药理作用的动物种属开展单独的重复给药毒性试验，其意义较小。申办者可选择在药效或药代动力学动物试验中确认重要功能（例如心血管系统、呼吸系统等）不存在特别风险。

情形二：靶点仅存在于人类，或者虽然存在药理学靶点的直系同源物，但在动物中未能确认充分的药理作用时，可以考虑使用转基因动物或同源蛋白开展毒性试验。此外，靶点的生物学信息（靶点的生理功能、信号通路、蛋白及基因表达）和遗传学信息（基因修饰动物的表型、人类基因注释）等，可作为参考。申办者也可以考虑结合NAMs评估。另一方面，若转基因动物或同源蛋白的毒性试验均无法实施，此时可灵活运用包括同类药物的非临床及临床安全性信息在内的所有可用相关信息，开展基于WOE的毒性评估。

PMDA的这份文件，延续了FDA对单克隆抗体毒理评价的简化导向，且与近年来全球主要监管机构推进动物福利、减少动物使用的政策方向一致。