转自：CDE 编辑：水晶
5月20日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式发布了《化学仿制药药学研究重大缺陷情形》与《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷情形》。

值得注意的是，本次发布的文件不仅梳理了既往的审评要求，更新增了6种明确的重大缺陷情形。一旦触碰这些“红线”，审评机构将不再要求申请人补充资料，而是直接基于现有资料作出不予批准的结论。

药学研究新增3大“禁区”

在《化学仿制药药学研究重大缺陷情形》中，CDE针对原料药和制剂的研发源头与生产过程划定了新的严格标准，主要新增了以下三种情形：

起始原料选择违规：明确指出若起始原料的选择不符合国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q11指导原则的要求，将被判定为重大缺陷。这强调了对原料药开发科学性的严格把控。

审评期间变更需“推倒重来”：若在审评期间发生变更，且该变更需要重新生产样品并重新考察稳定性，将直接被视为重大缺陷。这意味着企业在申报后若需重大调整，无法通过简单的补充资料解决，必须重新进行完整的研究。

无依据的“亚批合并”：针对生产环节，文件特别指出，若采用多个亚批（如多于3个）合并的方式生产一个批次，且无法提供合理的科学依据，属于重大缺陷。这堵住了部分企业试图通过拼凑批次来满足申报要求的漏洞。

生物等效性研究新增3类“高压线”

在《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷情形》中，监管视角从单纯的数据统计扩展到了临床意义和代谢产物的安全性，新增了以下三种情形：

代谢产物研究缺失：指导原则明确要求检测代谢产物但未检测，或代谢产物数据无法进一步支持制剂间可比性的，将被“一票否决”。这要求企业必须对药物的代谢路径有充分的认知。

严重不良事件（SAE）风险：若临床试验中发生与研究药物相关的严重不良事件（SAE），且申请人无法提供充分的支持性资料来解释或控制该风险，将直接判定为重大缺陷。

吸收延迟存在临床差异：除了关注药物浓度的峰值（Cmax）和总量（AUC），新规还特别强调了达峰时间（Tmax）和吸收延迟时间（Tlag）。若这两项指标具有重要临床意义，但未提供相关结果或无法评估风险，将被视为重大缺陷。

执行尺度：新老划断，特殊品种特殊对待

为了保证政策的平稳过渡，CDE明确了本次新规的适用范围：

新老划断：上述6种新增情形仅适用于本通告发布之日起新受理的品种。对于发布前已经受理的品种，仍将按照原有的审评尺度进行审评。

审评一致性：对于既往已经长期实施的审评要求，新规发布后，新受理品种与在审品种的审评尺度将保持一致，确保公平公正。

特殊类别（3类药）的灵活处理：针对3类化学仿制药（原研药品未在中国境内上市），鉴于缺乏国内上市的原研药作为直接参照，审评机构将基于参比制剂的处方工艺、质量研究、稳定性研究等信息的动态更新情况，进行综合研判，以科学判定其是否属于重大缺陷情形。