1 月 7 日，乙肝功能性治愈研究领域迎来一项重大突破：GSK/Ionis 的 Bepirovirsen 在两项 Ⅲ 期临床中取得成功，并计划在今年一季度申报上市，GSK 认为该药有希望成为全球首款获批的乙肝功能性治愈药物。该消息的到来再次引起了行业对乙肝治疗的关注。

在全球，慢性乙肝如同一道顽固的暗流，每年夺走数十万生命，中国更是是世界上乙肝负担最重的国家。功能性治愈（亦称临床治愈）已成为近年来乙肝治疗领域的主攻方向。在我国，许多药企也已加速跻身这一赛道，一场针对乙肝「临床治愈」的治疗革命，已悄然拉开序幕。

市场大蓝海

慢性乙型肝炎（CHB）作为全球性的重大公共卫生挑战，其市场空间与临床需求共同勾勒出一个极具吸引力的市场「大蓝海」。

据《2024 年全球肝炎报告》的数据，2022 年全球慢性 HBV 感染者高达 2.54 亿，每年新增约 120 万例。病毒性肝炎作为全球第二大传染病致死原因，其中高达 83% 的死亡病由乙肝导致。

中国是全球乙肝疾病负担最重的国家，承载了全球约三分之一的慢性感染者，估算现有慢性 HBV 感染者约 7500 万，其中需要治疗的慢性乙型肝炎患者约 2000-3000 万，且每年新报告病例约百万。

据西部证券研报，我国乙肝抗病毒药物市场在 2023 年销售额已达 24.3 亿元，2030 年，这一市场规模将攀升至 723.3 亿元，展现出强劲的增长预期。

然而，与广阔市场并存的是「完全治愈」难以逾越的高难度，现有的主流治疗方案主要为核苷酸类似物和干扰素，这两类药物虽经数十年发展，仍存在显著局限性。

核苷酸类似物如恩替卡韦、丙酚替诺福韦等虽能强效抑制病毒复制、口服便利，但无法清除肝细胞核内顽固的病毒「储存库」共价闭合环状 DNA（cccDNA），导致患者需长期乃至终身服药以维持疗效，且其单药治疗实现乙肝表面抗原（HBsAg）清除（临床治愈的关键标志）的比率极低。

干扰素，尤其是长效干扰素虽具有固定的有限疗程和更高的 HBsAg 清除潜力，但其抗病毒效力相对较弱、副作用显著且普遍，限制了其在更广泛患者中的应用。

此外，临床研究表明，核苷酸类似物联合干扰素虽能将部分优势人群的 HBsAg 清除率提升至接近 30%，甚至更高，但距离覆盖所有患者、实现稳定高效的治愈仍有巨大距离。

因此，医学界已将现实的治疗目标从难以企及的清除 cccDNA 和整合病毒 DNA「完全治愈」调整为「临床治愈」，即实现停药后持久的 HBsAg 清除和病毒学抑制。即便如此，这一目标对现有疗法而言依然挑战重重。

临床治愈触手可及

面对当前全球乙肝临床治愈的现实困境，开发能够直接靶向病毒生命周期的关键环节、并有望持久清除 HBsAg 的创新疗法成为全球抗病毒药物研发的核心焦点。当前，以衣壳抑制剂、HBsAg 抑制剂及小核酸疗法为代表的新型直接抗病毒药物，正将乙肝的临床治愈从愿景一步步推向现实。

衣壳抑制剂通过干扰或错误引导 HBV 核心蛋白的寡聚化，从而抑制前基因组 RNA（pgRNA）的衣壳化与后续的逆转录过程，其不仅能强效抑制 HBV DNA 的复制，还能减少新生 cccDNA 的形成，从源头上削减病毒库的补充。

目前全球范围内虽暂无该机制药物获批，但研发管线活跃。东阳光药的甲磺酸莫非赛定（GLS4）、广生堂的奈瑞可韦（GST-HG141）以及挚盟医药的 ZM-H1505R（Canocapavir）均已迈入 III 期临床。

另外，Aligos Therapeutics 研发的 ALG-000184 是一种具有皮摩尔效力的泛基因型 II 型衣壳组装调节剂（CAM-E），正在开展 II 期研究。据 2025 APASL 年会公布的临床数据显示，300 mg 剂量单药治疗 96 周，能在慢性 HBV 感染者中实现持续且显著的 HBV DNA 抑制，且未观察到病毒突破，暗示了其作为有限疗程疗法组成部分的长期效力与安全性。

小核酸疗法主要包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰 RNA（siRNA），这类药物通过碱基配对原则，以序列特异性的方式靶向并降解病毒 mRNA，或阻断其翻译，从而在转录后水平大幅抑制所有病毒抗原尤其是 HBsAg 的产生以及病毒颗粒的组装，并可能通过耗竭核糖核蛋白来间接影响 cccDNA 的转录活性，促使这一顽固的病毒储存库进入「沉默」状态。

在 ASO 领域，GSK 的 Bepirovirsen（GSK836）进展最快，已进入 III 期临床。长期随访数据显示，Bepirovirsen 治疗获得 HBsAg 清除超过 6 个月的患者可长期维持治愈状态，该结果与 B-Clear 长期随访数据一致。

1 月 7 日，GSK 宣布，Bepirovirsen 的两项关键性 III 期试验 B-Well 1 和 B-Well 2 均取得了成功：Bepirovirsen 显示出具有统计学意义和临床意义的功能性治愈率；而且，Bepirovirsen 联合标准治疗的功能性治愈率显著高于单独使用标准治疗。GSK 计划在今年一季度递交该药的上市申请。

在 siRNA 赛道，虽尚无药物上市，但多款候选药物如 Vir/渤健的 VIR-2218（elebsiran）、GSK 的 JNJ-3989（现 GSK5637608）、Arbutus 的 AB-729 等均已进入中后期临床，它们通过长效的肝靶向递送技术，实现数月一次的给药间隔，显著提升了治疗便利性与患者依从性。

另一类药物 HBsAg 抑制剂，尤其是核酸聚合物（NAPs），主要通过干扰病毒亚病毒颗粒（SVP）的组装和/或分泌，选择性阻断 HBsAg 从感染肝细胞中释放。HBsAg 的血液高水平被认为是导致宿主免疫耗竭、难以清除病毒的关键因素。因此，强力抑制 HBsAg 释放，不仅可直接大幅降低血清 HBsAg 水平，还可能有助于恢复 HBV 特异性免疫应答。

目前，已进入临床阶段的 HBsAg 抑制剂包括 Replicor 的 REP2139/REP2165、广生堂的 GST-HG131 和 GST-HG121、博奥明赛/星曜坤泽生物的 HBsAg 中和抗体 BM012（临床Ⅱ期）、星汉德生物的 HBsAg 自体 TCR-T 细胞疗法 SCG101（临床申请）等。

国产新药爆发前夜

随着临床治愈成为全球肝病领域攻坚的终极目标，中国药企已转变为在关键赛道并跑甚至局部领跑的革新力量。当前，一系列具有自主知识产权的新药取得突破性进展，国产乙肝新药正处于全面爆发的临界点。

从作用机制上看，国内药企布局着重于解决现有疗法无法有效降低 HBsAg 这一核心困境。以 siRNA 和 ASO 为代表的基因沉默疗法，通过靶向降解病毒 mRNA，从源头抑制包括 HBsAg 在内的多种病毒蛋白合成，实现 HBsAg 大幅下降。

其中，恒瑞医药的 HRS-5635 注射液作为新一代肝靶向 siRNA，其单药治疗慢乙肝的 II 期临床研究结果显示，HRS-5635 有提高慢乙肝功能性治愈的潜力，且同时具备良好的安全性特征，可为慢乙肝患者提供更多的治疗选择。基于此，HRS-5635 治疗慢性乙型肝炎被 CDE 纳入拟突破性治疗品种公示名单。此外，HRS-5635 联合 Peg-IFNα治疗慢乙肝的 II 期研究正在进行中。

同样，星曜坤泽的 siRNA HT-101 与全人源中和抗体 HT-102 的联合疗法在 Ib/IIa 期研究中展现出优异的协同效应，AASLD 2025 上大会披露相关数据显示，治疗 24 周后 HBsAg 清除率为 79%，且 HBsAg 降幅最高可达 4.6 log10 IU/mL。另外，该药物安全性良好，未见药物相关的严重不良事件，为后续临床推进奠定了坚实基础。

此外，瑞博生物的 RBD1016 作为另一款进展迅速的 siRNA，其 I 期结果也显示出剂量依赖性的 HBsAg 持续降低，全球 II 期多中心临床试验即将完成，进度位于国际第一阵营。

与此同时，口服药物的研发极大提升了治疗的可及性与患者依从性，代表了另一条极具竞争力的差异化路线。

广生堂在此领域的布局尤为系统，其口服 HBsAg 抑制剂 GST-HG131 的 II 期研究数据显示，治疗 12 周即可将 76.5% 的患者血清 HBsAg 水平降至 100 IU/mL 以下，平均降低 0.9 log IU/mL。基于此，GST-HG131 成为全球首个完成 II 期临床研究的口服 HBsAg 抑制剂，并已凭借明显临床优势被纳入突破性治疗品种。

广生堂还计划将 GST-HG131 与另一款口服核心蛋白调节剂 GST-HG141 联用，旨在通过 GST-HG141 对病毒复制的强力抑制和及对病毒库 CCCDNA 的持续耗竭加上 GST-HG131 将病人表面抗原有效降低至 100IU 之下这样一种双重机制，挑战乙肝「临床治愈」。

值得注意的是，国产新药在单药疗法探索上亦取得了里程碑式突破。浩博医药的 AHB-137 是一种 ASO 药物，在 HEP-DART 2025 前沿会议上，AHB-137 的 IIa 期临床试验的随访结束数据显示，在基线 HBsAg 为 100-1,000 IU/mL 的患者中，为期 24 周的 AHB-137 单药治疗在第 72 周（EOF）达到 30% 的临床治愈率。更关键的是，停药后病毒抑制持久，绝大多数患者维持完全应答。

AHB-137 是全球首个在主要目标乙肝患者中实现该突破的单药治疗药物，显示了其成为乙肝治愈基石性药物的潜力。2025 年 12 月 22 日，AHB-137 的 III 期 AUSHINE 临床研究（CTR20252792 / NCT07246889）已顺利完成患者入组。

小结

终结乙肝的漫长等待，正被中国创新打破沉默，国产乙肝新药正将「临床治愈」从遥不可及的目标，推至触手可及的眼前。