约3%~10%的哮喘患者病情严重，即便使用高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂等药物，病情仍难以控制。许多此类患者需要口服糖皮质激素（OCS）维持治疗。然而，长期使用OCS可能会带来骨质疏松、糖尿病、眼部疾病、感染、肾功能损害等，如何安全地减少甚至停用OCS，是临床上面临的一大挑战。 

近日发表于《柳叶刀-呼吸病学》（The Lancet Respiratory Medicine）的WAYFINDER研究，为这一难题提供了潜在新方案。这项3b期临床试验显示，在OCS依赖型的重度、未控制哮喘成人患者中，使用tezepelumab治疗后近九成能够将每日维持OCS剂量降至5 mg以下，超过一半的患者甚至在保持哮喘控制的情况下完全停用了OCS。

Tezepelumab能够靶向阻断胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的活性，TSLP是一种与哮喘发病机制相关的上皮细胞因子。Tezepelumab已获得美国FDA批准用于治疗重度哮喘，且无表型限制。 

此前名为SOURCE的3期研究显示，在基线血嗜酸性粒细胞计数（BEC）至少为150个/μL的OCS依赖型哮喘患者中，tezepelumab与安慰剂相比具有OCS替代作用。在DESTINATION长期扩展研究中，接受tezepelumab治疗的患者也比接受安慰剂的患者更多实现OCS停药。WAYFINDER研究旨在针对更大规模患者队列进一步评估tezepelumab实现OCS减量或停用的能力。 

WAYFINDER是一项单臂、开放标签的研究，共纳入来自11个国家68个临床中心的382名患者，这些患者18~80岁，患有严重、未控制哮喘（入组前12个月内至少有过一次哮喘急性发作）且正在接受每日5 mg~40 mg泼尼松或泼尼松龙（或等效剂量）维持治疗。其中298名患者接受了tezepelumab治疗并被纳入疗效和安全性分析。Tezepelumab每4周一次皮下注射（210 mg），疗程最长可达52周，同时依照个体化、快速的OCS减量方案逐步降低激素剂量。

该研究的一大亮点在于及时评估肾上腺功能，避免OCS撤药风险。即便短期暴露于OCS也会抑制人体自身肾上腺的功能，严重者可能需要数周或数月来恢复且可能无法完全恢复。因此，若OCS减量过快，身体可能无法产生足够的皮质醇，从而导致潜在的、甚至危及生命的肾上腺功能不全。因此，此次研究方案中，当患者OCS剂量降至5 mg/天时，需接受晨间血清皮质醇检测，必要时进一步进行促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验，以判断是否存在肾上腺功能不全。

基线时，298名患者平均每日服用10.8 mg泼尼松或等效激素。在第28周时，88.9%（265/298）的患者成功将OCS剂量降至≤5 mg/天，32.2%（96/298）的患者完全停用OCS；至第52周时，这两个比例分别升至89.9%（268/298）和50.3%（150/298）。

值得注意的是，几乎所有在第28周停用OCS的患者，到第52周时仍保持停药状态。

此外，81.9%（244/298）的患者实现了OCS剂量较基线减少50%以上，所有患者的平均减量幅度达72%。

这一获益在不同患者亚组中表现一致，无论其基线BEC、呼出气一氧化氮分数、过敏状态、OCS剂量如何，是否合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP），均能实现OCS剂量减少和停用，且未导致哮喘控制下降。这提示tezepelumab对各类患者具有广泛的适用性。

76.0%（219/288）患者在28周内未发生哮喘急性发作，66.9%（184/275）患者在52周内未发生哮喘急性发作。总体而言，患者的肺功能保持稳定（根据使用支气管扩张剂后的FEV1），哮喘控制和健康相关生活质量均得到持续的改善。 

此外，研究中超过70%的患者在OCS减量过程中被发现存在完全或部分肾上腺功能不全，这进一步凸显了撤药过程中进行系统性肾上腺功能监测的必要性。 

在安全性方面，tezepelumab的表现与既往研究一致，未发现新的安全信号。研究期间共有9.4%的患者报告严重不良事件，最常见的是哮喘发作和肺炎，两名患者死亡均被认为与药物无关。 

研究团队认为，此次WAYFINDER研究连同既往SOURCE和DESTINATION研究的结果，共同证实了tezepelumab对重度哮喘患者有效，可实现OCS减量，从而降低长期使用OCS的风险，提升生活质量。考虑目前尚无生物制剂治疗开始后OCS减量方案（包括肾上腺功能不全评估）的标准化指南，此次研究设计也为临床实践中如何管理激素撤药过程中的肾上腺风险提供了重要参考。

《柳叶刀-呼吸病学》同期评论文章指出，需要注意WAYFINDER研究是单臂研究，无法排除安慰剂效应的影响，在方法学、纳入患者特征等方面也和既往SOURCE和DESTINATION研究有所不同，因此尽管提供了新证据，但仍需要随机、安慰剂对照试验或高质量的汇总分析来进一步证实tezepelumab减少OCS的作用。