近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。Ionis Pharmaceuticals公司用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的反义寡核苷酸（ASO）疗法ION224获积极2期临床试验结果，可使近六成患者获得肝脏组织学改善且纤维化未恶化。Protagonist Therapeutics与武田（Takeda）共同开发的在研多肽疗法rusfertide获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗真性红细胞增多症（PV）患者。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

ION224：公布2期临床试验数据

《柳叶刀》（The Lancet）上发表了一项创新ASO药物ION224用于治疗MASH患者的2期临床试验的积极结果。ION224是一种靶向二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）的ASO，作用于肝脏。MASH的特征是肝脏脂肪过度堆积，并随之引发肝脏炎症、肝细胞损伤和死亡，最终导致纤维化。由于MASH中甘油三酯的合成主要由DGAT2的催化活性驱动，因此抑制DGAT2的活性可能延缓代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的进展。ION224通过与编码DGAT2的mRNA结合，抑制其表达。 

研究的主要终点为非酒精性脂肪肝疾病活动性评分降低≥2分，且气球样变或小叶炎症改善≥1分，且51周时纤维化未恶化。在遵从治疗方案的患者中，ION224 90 mg组和120 mg组分别有46%和59%的患者达到主要终点，而安慰剂组仅为19%。值得注意的是，ION224还显著降低了肝脏脂肪含量，且具有剂量依赖性和时间依赖性。这些改善不依赖于体重变化（研究期间参与者的体重基本不变），提示ION224具有独立于代谢减重的直接抗脂肪生成机制，且具有与其他疗法（如GLP-1疗法）联合应用的潜力。 

Rusfertide：获得美国FDA授予的突破性疗法认定 

Protagonist Therapeutics宣布，其与武田共同开发的在研药物rusfertide获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗真性红细胞增多症患者。Rusfertide是一种潜在“first-in-class”的在研天然激素铁调素的多肽模拟物，已获美国FDA的孤儿药资格和快速通道资格。公司预计将在今年第四季度提交新药申请（NDA）。

此次突破性疗法认定主要基于3期VERIFY研究的积极数据。今年6月所公布的数据显示，该研究达到主要终点，rusfertide联合当前标准治疗在高危和低危PV患者中使临床缓解率较安慰剂联合当前标准治疗组患者翻倍（76.9%对比32.9%），显著降低需放血治疗的患者比例。所有关键次要终点也均达到统计学显著差异，包括rusfertide联合治疗组需放血治疗的患者比例显著下降（27%对比78%），保持血细胞比容水平低于45%的患者比例显著提升（62.6%对比14.4%），患者报告的结局也有所改善。此外，未报告任何与rusfertide相关的严重不良事件。 

Cemdisiran：公布3期临床试验数据

再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布，其与Alnylam Pharmaceuticals联合开发的补体C5靶向RNAi疗法cemdisiran，在用以治疗成人全身性重症肌无力（gMG）的NIMBLE临床3期试验中达到了主要和关键次要终点。再生元计划在与FDA沟通后，于2026年第一季度提交cemdisiran单药的监管申请。

分析显示，每三个月皮下注射一次的cemdisiran单药显示出平均74%的补体活性抑制率。而cemdisiran与C5抗体pozelimab的联合疗法则达成接近99%的补体活性抑制。此外，cemdisiran单药在日常生活活动量表（MG-ADL）总分（主要终点）方面，实现了相较安慰剂2.30分的改善（p=0.0005）。而联合疗法在MG-ADL总分上，则实现了相较安慰剂1.74分的改善（p=0.0086）。 

RNA疗法新锐正式亮相，A轮融资获5200万美元 

Arnatar Therapeutics公司宣布结束隐匿模式正式公开亮相。Arnatar Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，旨在重新定义RNA药物的潜力。公司凭借其专有的DARGER平台，创新性地整合了潜在“best-in-class”的siRNA基因沉默技术与潜在“first-in-class”的可上调蛋白表达的ASO技术。其具备双重作用的RNA疗法可通过siRNA沉默有害的疾病驱动因素，并通过上调ASO恢复基本蛋白质功能，为以前无法治愈的疾病开辟新的治疗可能性。该公司管线覆盖心脏代谢、肝、肾及中枢神经系统疾病等具有高未竟需求的领域。此外，该公司于2024年完成了5200万美元的A轮融资，由Eight Roads和3E Bioventures领投。 

新闻稿同时宣布，其治疗Alagille综合征（ALGS）的在研ASO药物ART4已获得美国FDA授予的孤儿药资格和罕见儿科疾病认定。ART4是Arnatar公司针对ALGS病因开发的上调性ASO疗法，基于其专有的ACT-UP1平台设计，旨在通过上调内源性JAG1蛋白的表达，从根源上解决ALGS的病因。该药物采用皮下注射给药，设计为每月给药一次。在经过验证的ALGS小鼠疾病模型中，临床前研究显示，ART4显著提升了JAG1蛋白水平，恢复了胆管发育，并降低了肝损伤标志物（包括胆汁酸和ALT）水平。该疗法在成年和新生动物中均表现出良好的耐受性。