2025年7月10日,FDA首次公开了2020-2024年间202封完整回复函(CRL),移除敏感信息后在open FDA平台上发布。 https://open.fda.gov/apis/other/approved_CRLs/CRL是FDA对未获批药物/生物制品的“有条件否决函”,对于药企而言这也是一封“死亡回函”。CRL的诞生可追溯至2008年7月份,根据当时公布的一封联邦公告显示:规定在NDA和ANDA申请中,使用CRL代替“可批准/不可批准”函,以向申请人传达本轮审评周期结束且该申请在当前状态下,暂未获得批准。替代的意义在于,CRL将具体列出不予批准的原因,包括但不限于安全性、生产缺陷、临床数据不足等缺陷,并附以改进建议,为药企提供“清晰”的改进方向,进而提高获批效率。然而,CRL是直接发送至申请者邮箱,对于外者而言,这就像是一个“黑匣子”。长期保密可导致行业依赖股价波动或模糊公告推测结果,滋生信息不对称。FDA曾做过一项研究,将CDER在2008.08.11-2013.06.27间签发的61封CRL与其引发的新闻稿进行了比较,发现新闻稿与CRL中陈述相匹配的只占14% (93/687),在32封要求进行新临床试验的CRL中,只有19封(59%)CRL的相关新闻报道了这一建议;在7封CRL中指出接受治疗的患者死亡率较高,但只有1封CRL(14%)的新闻稿披露了这一问题。分析还发现,有11封CRL(18%)没有相关的新闻稿发布,13封CRL(21%)的新闻稿未包含任何与CRL中的陈述相匹配的内容,22封CRL(26%)的新闻稿指出的暂不批准的理由与CRL中的理由无法匹配。个中原因不难猜测,维护企业利益,淡化负面影响这点,无可厚非。此外,这对行业发展也形成了避障。当部分药企选择隐藏真实原因或避重就轻时,其他药企便无经验教训可借鉴,进而导致同类问题在药企之间反复出现。比较典型的案例就有对第三方制造商的曝光。2023年12月,Checkpoint Therapeutics宣布FDA针对旗下PD-L1抗体cosibelimab BLA 发布了一份CRL,其中引用了 Checkpoint 第三方合同制造组织检查期间出现的检查结果,作为可批准性问题,需要在重新提交时予以解决。而在FDA公开的CRL中,明确指出了这是三星生物的生产缺陷。因为open FDA公布的CRL信息是脱敏的,商业机密的保护问题并不用太过担心,而对第三方制造商的曝光,可能会给其带来不必要的负面影响。即使问题可以通过整改解决,也可能导致该制造商的声誉受损,影响其与其他客户的合作关系,甚至可能引发投资者的担忧,影响其股价和融资能力等。其次,由于公开内容中出现的个别问题较为专业,也可能引起部分非专业人士错误解读,进程影响投资决策。最后,此次公布的CRL只是“初始批次”,有X帖子指出,至少14份CRL是首次公开,未来还将FDA继续从档案库中发布更多CRL,