当地时间 6 月 6 日，Arvinas 宣布，已与合作伙伴辉瑞一起向 FDA 递交了 Vepdegestrant 的上市申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌药物治疗的携带 ESR1 突变的 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌患者。
这是全球首个申报上市的 PROTAC 药物。
Vepdegestrant（曾名为ARV-471）是一种口服的雌激素受体（ER）降解剂，用于治疗既往接受过内分泌治疗的雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。此次申请是基于 III 期 VERITAC-2 研究结果：对于携带 ESR1 突变的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌亚组，Vepdegestrant 对比氟维司群显示出具有统计学意义和临床价值的 PFS 改善，与氟维司群相比，Vepdegestrant 将疾病进展或死亡风险降低了 43%。经 BICR 评估，Vepdegestrant 组的中位 PFS 为 5.0 个月，氟维司群组为 2.1 个月。在携带 ESR1 突变的患者中，Vepdegestrant 在所有预先指定的亚组中均显示出优于氟维司群的 PFS 优势。该试验在意向治疗 (ITT) 人群的 PFS 改善方面未达到统计学意义，Vepdegestrant 的中位 PFS 为 3.7 个月，氟维司群的中位 PFS 为 3.6 个月。次要终点分析进一步验证了 Vepdegestrant 在 ESR1 突变亚组中的疗效优势，Vepdegestrant 组的临床获益率（CBR）达 42.1%，显著高于氟维司群组的 20.2%；ORR 同样表现出显著优势，两组 ORR 分别为 18.6% vs. 4.0%。OS 的探索性分析显示，当前数据尚未达到预设成熟度。安全性方面，Vepdegestrant 总体耐受性良好，安全性与既往研究结果一致，且大多为低级别 TEAE。Vepdegestrant 组的胃肠道不良事件发生率及严重程度均较低，最常见的TEAE 为疲劳、丙氨酸转氨酶升高和天冬氨酸转氨酶升高等。Vepdegestrant 组导致停止治疗的 TEAE 发生率为 2.9%，氟维司群组为 0.7%。 Vepdegestrant的核心技术是PROTAC。简单来说，PROTAC就像是一个“红娘”，它是一种双功能分子，一端可以与目标蛋白结合，另一端则与细胞内的E3泛素连接酶结合。E3连接酶就像是细胞内的“拆迁队”，它会在目标蛋白上标记一个“违章建筑”的标签，随后蛋白酶体就会将这些被标记的蛋白分解掉。这种技术最早由Crews教授在2001年提出，Vepdegestrant的上市申请已经提交给FDA，标志着PROTAC技术从实验室走向临床应用。除了Arvinas，全球还有多家公司也在积极布局蛋白降解领域。Kymera与赛诺菲合作开发的IRAK4降解剂KT-474和STAT6降解剂KT-621正在临床试验中。Nurix的BTK降解剂NX-5948在临床试验中显示出接近78%的客观缓解率，而其双靶点BTK/IKZF降解剂NX-2127也在研发中。这些公司的加入使得蛋白降解市场的竞争愈发激烈，但也为患者带来了更多的选择。除了PROTAC，蛋白降解技术还在不断拓展。分子胶降解剂、多特异性降解剂、溶酶体机制降解剂、抗体偶联降解剂（DAC）、LYTAC、AUTAC、RIBOTAC、DUBTAC等多种新型降解技术正在研发中。这些技术各有优势，为药物开发提供了更多的可能性。
