5月20日，罗氏（Roche）的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）药物Columvi（双特异性抗体glofitamab，格菲妥单抗）在美国扩展适应症的申请受挫。在FDA肿瘤药物专家咨询委员会（简称AC会）的投票中，专家们以8比1的投票结果认为罗氏的3期Starglo试验结果不适用于美国患者群体。

Starglo试验评估了Columvi与化疗方案GemOx（吉西他滨+奥沙利铂）联合用于二线或后线非移植候选弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的效果。试验结果显示，Columvi联合化疗方案相比利妥昔单抗（Rituxan）联合化疗方案（R-GemOx）在长期随访中显示出38%的生存改善。然而，FDA和与会专家分析发现，Columvi在亚洲国家的生存获益明显更强，达到61%，而在非亚洲国家，其死亡风险比对照组高出6%。

Columvi以“高罗华”商品名于2023年11月在我国附条件批准，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者。

罗氏解释获益差异：非亚洲国家对照组表现优于历史

罗氏将这种不一致性归因于非亚洲国家对照组的表现优于历史数据。根据罗氏的说法，历史上R-GemOx的中位总生存期在8到13.5个月之间。在Starglo试验的亚洲人群中，该数字为8.2个月，而非亚洲组则达到了27.8个月。相比之下，Columvi联合化疗方案在不同地区的总生存表现是一致的。

罗氏进一步解释称，非亚洲国家广泛使用了高效的后续疗法（如CAR-T疗法），以及北美地区Columvi组中高比例的原发性难治性疾病患者（这是一个高风险因素），可能是导致获益差异的原因。在非亚洲地区，对照组中有40%的患者接受了新型后续治疗，而在亚洲国家这一比例为24%。在Columvi组中，这一比例分别为19%和6%。

经过对新型后续疗法进行调整后，罗氏的分析显示，在非亚洲国家，总生存结果转而有利于Columvi组，死亡风险降低了27%。

然而，FDA指出，尽管数据有利于罗氏的药物，但Columvi在非亚洲国家的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和完全缓解率（Complete Response Rate, CRR）等疗效终点的表现仍不如亚洲地区。

FDA的另一着眼点：强调美国人群代表性

在周二的公开会议上，FDA不仅质疑了试验的疗效分析，还对试验参与者的组成和Starglo对照组设计的相关性提出了疑问。根据使用和医保赔付数据，FDA估计在美国只有2%到8%的二线DLBCL患者使用R-GemOx。罗氏估计这一比例为18%，而所有类型的利妥昔单抗联合化疗方案占了近一半的病例。

由于Starglo试验招募的是非移植候选患者，FDA深入研究了患者不符合移植条件的原因，并发现“患者拒绝移植”在亚洲国家的患者中占比65%，而在非亚洲国家仅为7%。FDA强调“拒绝移植”作为一种主观衡量标准，很难确定这些患者的身份。罗氏回应称，总共有95名拒绝移植的患者加入Starglo试验，只有29名的唯一不符合移植条件的原因是“拒绝移植”。

Starglo试验总人群中有48%来自亚洲，其中34%为中国患者，而美国患者仅占试验人群的9%。罗氏将这种模式归因于美国在试验启动时（大约五年前）由于疫情导致的招募缓慢。此外业内专家称，这也与中国DLBCL发病率高和人口基数大有关。

在周二上午会议，FDA局长Martin Makary和新任命的生物制品评价与研究中心（CBER）主任Vinay Prasad一同现身，FDA肿瘤卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur也在场。

Makary表示：“Pazdur博士和我讨论了你们的贡献以及作为机构必须考虑的这些新兴问题。当所有受试者都在中国时，我们该怎么办？这些试验是否是我们可以在国家利益中做出重大决策的依据？这些问题就在你们面前，还有许多其他问题。”

Pazdur说：“如果你看看所有提交给我们的肿瘤学试验，只有大约20%的人群来自美国。我们希望看到在美国的招募大幅增加。我希望人们明白，这将是肿瘤学卓越中心密切关注的一个领域，以确保对照组基本上适用于美国，并真正代表美国当前的标准，而不仅仅是与这项研究关系不大的最弱对照组。人们正在开发用于在美国销售的药物，因此应该符合我们美国的利益。”

识林读者对Pazdur应不陌生，他的观点与3年前礼来/信达的PD-1被拒时一脉相承。在近期FDA高管层的剧烈动荡中，他似乎未受影响。