4月3日，EMA发布了《在非干预性研究中使用真实世界数据生成真实世界证据用于监管目的的思考性文件》，为制药行业提供在非干预性研究（Non-interventional Studies, NIS）中使用真实世界数据（Real-World Data, RWD）生成真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）的方法学指导，以支持药品的监管决策。

与传统的随机对照试验（Randomised Controlled Trials, RCTs）相比，NIS能够提供反映临床实践的补充数据，帮助填补对药品安全性和有效性认知的空白。然而，NIS在设计、实施和分析过程中面临诸多挑战，如缺乏随机化、数据质量参差不齐等。

EMA思考性文件的主要考量点

文件强调，NIS的设计应以获得可靠证据为核心，研究问题需详细表述，并与监管问题紧密结合。研究设计需考虑数据来源的选择、分析方法和研究的可行性。对于具有因果目标的研究，应明确声明并满足相应的方法学要求。

偏倚和混杂是非干预性研究中影响因果推断的主要因素。文件详细讨论了选择偏倚、信息偏倚、时间相关偏倚、混杂和效应修饰等概念，并提出了相应的预防和控制措施。例如，在设计阶段，应明确选择标准，确保研究人群的代表性，并通过适当的方法减少偏倚和混杂的影响。

数据质量则是RWD用于监管决策的关键。文件提出了数据质量的两个主要维度：可靠性和相关性。可靠性涉及数据是否准确、完整且可信；相关性则关注数据是否能够满足特定研究目标的需求。此外，文件还讨论了多数据库研究和数据链接中的数据质量问题，并建议使用数据质量框架来评估RWD的适用性。

统计分析方面，文件强调了模型规范、估计和精确度、时间依赖分析、分层分析、敏感性分析和补充分析的重要性，并提出了相应的建议。例如，在处理缺失数据时，应详细描述管理方法，并考虑进行敏感性分析以评估假设对结果的影响。

FDA和国内相关指南

以“真实世界”、“非干预性研究”检索识林数据库，可以看到与该主题最为接近的指南是FDA发布于2024年3月的《真实世界证据：关于药品和生物制品非干预性研究的考虑》征求意见稿。

两篇指南在架构和技术要求上大体一致，侧重有所不同。FDA更关注研究设计在实际监管决策中的适用性，同时注重数据来源的适用性，要求数据能够支持特定的研究假设和问题，强调数据的可靠性和完整性，同时讨论了数据链接的应用和数据模型的选择。此外，FDA要求统计分析计划中详细说明主要分析和任何次要分析，包括样本量计算、统计方法、处理混杂因素的方法以及处理缺失数据的计划。

我国CDE针对真实世界数据和证据发布了多个指南（会员可点击主题词【真实世界】查阅），其中与临床设计有关的是发布于2023年2月的《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》。该指南将非干预性研究（又称观察性研究）和干预性研究（如实用型临床）一并讨论，并特别包括可观察也可干预的单臂研究设计。因而CDE指南更为全面和系统，但就NIS这一种研究，针对性的具体细节要求相对较少。