风险管理是确保无菌药品产品质量的关键因素之一。对无菌药品生产、分析检测等过程中的存在的风险因素进行识别和分析，进行风险等级的评估是进行无菌药品质量风险管理的前提条件。总结了无菌药品生产过程的质量风险因素、无菌药品生产质量风险评估和无菌药品生产的质量风险控制，以期无菌药品生产企业能够显著提升质量风险管理能力，进而创建一个高效、安全且稳定的无菌药品生产环境，确保最终产品的质量达到既定标准和规范。
无菌药品制剂通常包括冻干粉针剂、滴眼剂、大/小容量注射剂和原料药等。在其法定的药品质量标准中通常列有无菌的检验项目。无菌药品制剂或原料分为采用终端灭菌的无菌产品，如湿热灭菌、辐照灭菌等，以及采用无菌生产工艺生产的非终端灭菌制剂，如过滤除菌、无菌过程控制等[1]。无菌药品的生产过程应尽可能地控制微生物、不溶性微粒、热源等，以满足产品的质量要求。无菌药品的生产人员、设备、各类物料必须经气闸室（缓冲间）进入清洁生产区，以防止产生交叉污染；无菌药品生产的物料准备、产品配制、灌装分装等工序必须在清洁生产区域内完成[2]。《药品生产质量管理规范》（GMP，2010 年修订）第二章提到质量风险管理指采用前瞻性或回顾性的风险管理方式，在药品的全生命周期过程中对质量风险进行风险评估、风险控制、风险沟通、风险审核的系统过程[3]。风险管理是确保无菌药品产品质量的关键因素之一。对于无菌药品生产过程中的质量风险管理，首先需要对无菌药品生产、分析检测等过程中存在的风险因素进行识别和分析，进行风险等级评估是无菌药品质量风险管理的前提条件。一方面，需要利用之前的经验和知识对可能的不良后果、潜在危害等风险因素加以识别，主要的风险来源需要对经常出现问题的环节重点关注。另一方面，需要开展风险分析，对潜在危险的可能性进行评估，对危害严重程度进行分析，同时利用工具针对产品风险伤害能力进行定性、定量分析。最后进行风险评估，定性、定量分析已辨识的风险等级[4]。对涉及人员、设备、材料、工艺、环境等方面的质量控制，需要在药品生产加工过程中采取强化的质量管理措施。通过检索相关文献报道结合行业现象分析我国目前无菌药品生产质量管理风险现状，可以看出我国无菌药品生产和加工过程中在人员、设备、工艺、物料、环境控制等管理方面仍存在较大问题。为了确保药品质量，无菌药品生产企业需要强化生产过程中的质量风险管理。药品生产质量与患者生命安全密切相关，无菌药品生产企业对于产品生产过程应采取严格、高效的控制措施，重视质量风险管理，以保证产品的安全、有效、质量可控，避免药害事件，防止危害患者生命安全的事件发生。本文总结了无菌药品生产过程的质量风险因素、无菌药品生产质量风险评估和无菌药品生产的质量风险控制，以期无菌药品生产企业能够显著提升质量风险管理能力，进而创建一个高效、安全且稳定的无菌药品生产环境，确保最终产品的质量达到既定标准和规范。操作人员是微生物的主要携带者之一。人体皮肤、头发、口腔和鼻腔等部位都有大量微生物存在。如人的皮肤约有 10 万个微生物/cm2。如果操作人员不遵守良好的卫生规范，如未正确洗手、消毒，在进入无菌生产区域时就可能将微生物带入，从而污染药品。人员在生产过程中的活动，如走动、交谈等，也会导致微生物在空气中扩散。如当操作人员快速走动时，其衣物表面附着的微生物可能会脱落到周围环境中。无菌操作技能不足是一个关键问题。在进行无菌药品灌装时，如果操作人员不能熟练掌握灌装设备的操作，可能会导致药品溅出，使药品暴露在非无菌环境中，增加污染概率。疲劳和注意力不集中也会引发操作失误。长时间工作可能使操作人员疲劳，在进行关键操作步骤，如对无菌容器密封检查时，可能会遗漏检查要点，导致密封不良，使外界微生物进入容器内污染药品[5]。洁净室空气过滤系统出现故障，如高效空气过滤器有破损或密封不严，未经滤过的空气就会进入洁净室，其中含有大量尘埃粒子和微生物，污染生产环境。一般来说，A 级洁净区要求空气中≥0.5 μm 尘埃粒子数不超过 3520个/m3，微生物限度小于 1 CFU（菌落形成单位）。洁净室的温湿度控制不当也会带来风险。如湿度太高容易滋生霉菌等微生物；温度过高或过低可能影响设备正常运行和药品质量稳定，如一些无菌冻干粉针剂在不合适的温度下可能会出现性状改变。生产设备和厂房设施的清洁消毒是维持无菌环境的关键。如果清洁程序不适当，如使用的清洁剂不能有效去除设备表面的污垢和微生物，或清洁后残留有清洁剂，都可能影响药品质量。对于直接接触药品的设备表面，如灌装针头等，残留的清洁剂可能会与药品发生化学反应。消毒频率不足或消毒方法不当也会导致微生物滋生。如采用紫外线消毒时，如果紫外线灯的强度不够或照射时间不足，就不能有效杀灭微生物[6]。无菌生产设备出现故障会对药品质量产生严重影响。如灭菌设备的温度或压力传感器失灵，可能导致灭菌不彻底，使药品中微生物残留超标。对于采用湿热灭菌的无菌药品，灭菌温度和时间通常要求严格，如 121℃保持 15～30min，设备故障可能使这一过程失控。设备的机械部件磨损也可能导致药品污染。如灌装设备活塞磨损可能会使药品颗粒进入活塞与缸体间隙，滋生微生物，在后续灌装过程中污染药品。设备设计不合理可能会导致清洁和消毒困难。如设备内部有复杂的管道系统和死角，在清洁过程中很难彻底清洗到这些部位，微生物就容易在这些地方滋生并污染药品。设备材质如果不耐腐蚀，在接触药品或清洁消毒剂时可能会产生剥落、溶出等现象。如一些金属材质在接触酸性或碱性清洁液后可能会被腐蚀，产生金属微粒，这些微粒混入药品中会影响药品质量[7]。无菌药品生产的原材料如原料药、辅料等本身可能携带微生物。如从自然界提取的一些辅料，可能含有一定量的细菌、霉菌孢子等。如果在使用前没有进行有效的除菌处理，这些微生物就会进入药品生产过程，导致药品污染。原材料的包装破损也会使原材料受到污染。如原料药包装在运输过程中出现裂缝，外界的微生物就可能进入包装内部，污染原材料。在物料的搬运和储存过程中，如果没有按照规定的温度、湿度和卫生条件进行操作，也会出现问题。如一些对温度敏感的无菌原料在储存过程中温度过高，可能会导致原料变质，影响药品质量。而且在物料从一个车间转移到另一个车间时，如果没有采取有效的防护措施，如在非洁净通道转移，可能会使物料受到污染[8]。
