日前，Intellia Therapeutics公布其CRISPR/Cas9基因编辑疗法NTLA-2001的最新临床数据。三位先前在1期剂量递增研究中接受最低剂量NTLA-2001治疗的转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性患者，在接受后续55 mg NTLA-2001治疗后，其血清转甲状腺素（TTR）蛋白水平中位减少90%。根据新闻稿，这是首次临床数据显示体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法可有效重复给药，成功完成临床概念验证。

在1期试验中，三名初始患者在剂量递增阶段接受了0.1 mg/kg剂量的NTLA-2001，在第28天其血清TTR中位减少了52%。如预期，0.1 mg/kg剂量导致的血清TTR减少低于目标水平。所有三名患者在完成试验方案预定的两年观察期后，均接受了55 mg NTLA-2001的治疗。患者在接受后续治疗28天后达到目标药效作用，其血清TTR中位减少了90%。与原始基线水平相较，患者的血清TTR中位减少达95%。

在接受后续剂量后，所有患者对NTLA-2001的耐受性良好。三名患者中的一名在接受55 mg剂量时发生轻微的输液相关反应。NTLA-2001再给药的安全性和药效学与单次55 mg剂量的结果一致。此外，最早接受治疗的患者已进行超过三年的随访，持续观察到良好的安全性和耐受性。  

NTLA-2001目前正在评估用于患有心肌病型ATTR淀粉样变性（ATTR-CM）或遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）的患者。检视该疗法用以治疗ATTR-CM患者的MAGNITUDE临床3期试验正在招募患者，Intellia也正在规划该疗法用以治疗ATTRv-PN患者的3期试验，55 mg被选定为两项3期试验的使用剂量。

Intellia强调，虽然NTLA-2001用于ATTR淀粉样变性治疗并不需要进行再给药，但再给药选项可能成为Intellia基于非病毒LNP递送平台在未来疗法中达到目标疗效的一个重要优势。

CRISPR疗法在肝脏中的编辑率一般较高，这是因为用于递送CRISPR基因编辑系统的脂质纳米颗粒自然聚集在肝脏，然而将足够多的治疗剂量递送至骨髓、大脑、肺部、肌肉和其他器官仍然是一个重大挑战。即使有针对这些器官设计的新型纳米颗粒，一次性治疗可能仍不足以治疗某些疾病。虽然体内基因疗法重复给药的可行性取决于多项因素，包含编辑系统与递送方式的设计等，但这项临床概念验证试验证实了基因编辑疗法的重复给药并非完全不可行，这对于该领域后续的发展具有重要意义。