里程碑！先导编辑挺进临床开发

今日，Prime Medicine公司宣布，该公司为在研先导编辑（prime editing）疗法PM359递交的IND申请已经获得美国FDA的许可，用于治疗慢性肉芽肿病（CGD）。这使该公司能够启动全球性的1/2期临床试验。新闻稿指出，这是先导编辑技术首个获得许可的IND，标着新一代基因编辑技术临床转化的重要里程碑。

PM359是Prime Medicine在血液学和免疫学领域的首个候选疗法，针对的是慢性肉芽肿病的p47phox变体。PM359通过先导编辑器在体外修改自体造血干细胞（HSCs）。临床前研究显示，这些编辑器可以高效率纠正携带病因突变细胞的DNA。PM359已获得美国FDA授予的罕见儿科药物认定和孤儿药资格。

该1/2期临床试验旨在评估PM359在成人和儿科研究参与者中的安全性、生物活性和初步疗效。最初的研究参与者将是病情稳定的成人。如果在这一队列中展示出安全性和生物活性，该研究计划招募有活动性感染或严重炎症的参与者，以及青少年和儿科参与者。Prime Medicine预计将在2025年公布来自该研究的初步临床数据。

Enhertu显著改善HER低表达乳腺癌患者PFS

阿斯利康和第一三共宣布，双方联合开发的重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu在3期临床试验DESTINY-Breast06获得积极结果。Enhertu在经过一次或多次内分泌治疗后的HR阳性、HER2低表达转移性乳腺癌患者中，与标准化疗相比，显示出在无进展生存期（PFS）上具有统计学意义和临床意义的改善。

在整体试验人群中（包含HER2低表达和HER2超低表达的转移性乳腺癌患者），也观察到PFS统计显著且具有临床意义的改善。预先指定的亚组分析显示，无论是HER2低表达还是HER2超低表达的患者，均一致获得具有临床意义上的改善。

总生存期（OS）数据在分析时尚未成熟；然而，Enhertu与标准化疗相比，在HER2低表达的转移性乳腺癌患者和整体试验人群中显示出OS改善趋势。试验将按计划继续进行，以进一步评估OS和其他次要终点。

降低死亡风险30%，辉瑞ADC获FDA完全批准

FDA今日宣布，将辉瑞旗下Seagen开发的抗体偶联药物Tivdak（tisotumab vedotin）的加速批准转为完全批准，用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，她们在接受化疗中或之后疾病出现进展。

Tivdak的疗效在临床试验innovaTV 301中得到验证。这一研究的主要疗效终点为总生存期，其它疗效终点包括PFS和确认客观缓解率（ORR）。Tivdak组的中位OS为11.5个月，化疗组为9.5个月（HR=0.70，95% CI：0.54，0.89，p=0.0038）。Tivdak组的中位PFS为4.2个月，对照组为2.9个月。确认ORR两组分别为17.8%和5.2%。

Tivdak是结合Genmab靶向组织因子（tissue factor，TF）的单克隆抗体，与Seagen的ADC技术构建的ADC，将细胞毒性药物MMAE通过一种可被蛋白酶切割的连接子偶联在单克隆抗体上。组织因子是在宫颈癌细胞表面表达的抗原。

创新小分子疗法获FDA突破性疗法认定，治疗遗传性肥胖

Soleno Therapeutics今日宣布，美国FDA已授予在研疗法二氮嗪胆碱（diazoxide choline）突破性疗法认定，用于治疗4岁及以上经基因检测确认的Prader-Willi综合征（PWS）患者的高食欲症。突破性疗法认定反映了FDA基于对3期临床试验初步数据的评估，认为二氮嗪胆碱可能在具有临床意义的终点上与现有疗法相比，显示出显著改善。

这款在研疗法是一种新颖、专有的缓释剂型，包含二氮嗪的结晶盐二氮嗪胆碱，每日一次给药。它的临床开发得到了五项已完成的1期临床试验和三项已完成的2期临床试验的数据支持，其中一项针对的是PWS患者。在治疗PWS的3期临床试验中，二氮嗪胆碱在解决PWS的标志性症状——高食欲症，以及攻击性/破坏性行为、脂肪质量和其他代谢参数方面显示出可喜的初步效果。二氮嗪胆碱已在美国和欧盟获得治疗PWS的孤儿药资格，以及在美国获得快速通道资格和突破性疗法认定。

参考资料：

[1] ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) improved PFS in HER2-low and ultralow. Retrieved April 29, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240429805169/en
[2] Soleno Therapeutics Receives Breakthrough Therapy Designation from U.S. FDA for DCCR (Diazoxide Choline) Extended-Release Tablets in Prader-Willi Syndrome (PWS). Retrieved April 29, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/04/29/2871167/0/en/Soleno-Therapeutics-Receives-Breakthrough-Therapy-Designation-from-U-S-FDA-for-DCCR-Diazoxide-Choline-Extended-Release-Tablets-in-Prader-Willi-Syndrome-PWS.html
[3] Prime medicine announces fda clearance of investigational new drug (ind) application for pm359 for the treatment of chronic granulomatous disease (cgd). Retrieved April 29, 2024, from https://investors.primemedicine.com/news-releases/news-release-details/prime-medicine-announces-fda-clearance-investigational-new-drug
[4] FDA approves tisotumab vedotin-tftv for recurrent or metastatic cervical cancer. Retrieved April 29, 2024, from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tisotumab-vedotin-tftv-recurrent-or-metastatic-cervical-cancer