2023年，美国、欧盟和日本首次批准了49种新药（不包括疫苗和基因疗法）。根据产品说明书和主要文献，其中40种药物有明确的作用机制（MoA）靶点，新MoA靶点有12个（即以前尚无该靶点未被批准药物），涉及到9种药物。

近日，Nature Reviews Drug Discovery刊文简要介绍了这些靶点和相应的9种药物。

在9种具有新靶点的药物中，有5种是小分子药物，包括1种G蛋白偶联受体拮抗剂和4种酶抑制剂，共有七个新靶点（其中四个是激酶）。

第一类神经激肽3受体拮抗剂Fezolinetant获批用于治疗更年期潮热。这种药物通过阻断下丘脑中神经激肽B的结合来调节体温调节，是治疗这一适应症的第一种非激素疗法。Iptacopan能抑制替代补体途径中的补体因子B，是治疗阵发性夜间血红蛋白尿患者的第一种口服单药疗法。Nirogacestat是一种γ-分泌酶抑制剂，可防止Notch受体的蛋白水解活化，是首个获准用于治疗硬纤维瘤的药物。Capivasertib是丝氨酸/苏氨酸激酶AKT所有三种异构体的抑制剂，已获准与氟维司群联合治疗局部晚期或转移性乳腺癌。获批用于治疗骨髓纤维化贫血患者的Momelotinib是第四种获批治疗骨髓纤维化的Janus激酶1/2（JAK1/2）抑制剂，也是第一种同时抑制激活素A受体1型（ACVR1）的抑制剂，它能促进红细胞生成以改善贫血。

两种已获批准的抗体疗法利用新型药物靶点。Talquetamab是一种双特异性抗体，能与多发性骨髓瘤细胞表面的GPRC5D（G蛋白偶联受体C家族5组D成员）和T细胞上的CD3结合，促进T细胞介导的癌细胞杀伤。这种单克隆抗体能与组织因子通路抑制剂（TFPI）结合，破坏对活化因子X的抑制，从而促进止血。

此外，还有两种具有新靶点的寡核苷酸新药，这两种药物都已获批用于罕见病。Tofersen是一种能促进超氧化物歧化酶1（SOD1）mRNA降解的反义寡核苷酸（ASO），被批准用于治疗SOD1突变的肌萎缩侧索硬化症患者。Nedosiran是一种靶向乳酸脱氢酶A（LDHA）mRNA的小干扰RNA（siRNA），已被批准用于治疗原发性高草酸尿症1型。

总体而言，治疗罕见病的药物涉及到六个新MoA靶点。

参考：doi: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00057-9