阿尔茨海默病、帕金森病都是老年人群中常见的神经退行性疾病，这类疾病的特征是特定脑区的神经细胞会功能衰退并逐渐死亡。多年来，科学研究早已发现，神经细胞死亡之前都经历了蛋白质的异常聚积。科学家们也因此推测，是缠结的蛋白团块杀死了神经细胞，并寄希望于通过清除致病蛋白团块来保护神经细胞，从而预防或治疗神经退行性疾病。

▲受阿尔茨海默病影响的神经元内堆积了异常的蛋白聚集体，这种蛋白聚集体是不是直接杀死神经元的“凶手”？（图片来源：参考资料[2]；Credit：National Institute on Aging, National Institutes of Health）

然而，这类治疗策略并未如预想得那么顺利。这是不是意味着，杀死神经细胞的另有元凶？

在一项新近发表于《自然》的研究论文中，加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的研究人员提出，直接杀死神经元的并非细胞内堆积的蛋白聚集体，而是细胞持续承受的应激压力。而根据这种理论，帮助细胞关闭应激反应的药物有望为一系列神经退行性疾病提供治疗选择。

研究人员在论文中指出，应激反应可以帮助细胞应对临时性的不利条件，比如接触毒素、营养限制或温度波动等。但如果应激信号持续存在——比如衰老或疾病，说明细胞始终处于不利条件，就会触发细胞死亡。

在这篇论文中，研究人员就发现，在一些神经退行性疾病中，异常的蛋白聚集体会触发细胞的应激反应，但关闭细胞应激反应的机制却受到了干扰，持续的应激信号导致了细胞死亡。

具体来说，细胞里有一种被称为综合应激反应沉默因子（简称为SIFI复合物）的大型分子机器，属于泛素E3连接酶。按照研究人员的描述，SIFI有两大功能：细胞内错误的位置出现了聚集的新生蛋白，SIFI能将其降解；清除完成后，SIFI关闭由聚集蛋白触发的细胞应激反应。

为了实现这两个功能，SIFI复合物的核心底物有两种蛋白质，一种通过识别特定基序来监测细胞质里是否有没能正确进入线粒体的蛋白质，一旦识别，它会激活另一种激酶，使绝大多数新蛋白的合成过程关闭。这个过程属于细胞应激反应的一部分。随后，当细胞修正了蛋白定位错误的问题后，激酶被SIFI降解，应激反应关闭。

SIFI功能正常的时候，能在正确的时间关闭应激反应；但SIFI出现故障——比如SIFI的关键组成分子发生突变时，细胞内就会聚集蛋白斑块，出现持续的应激反应。这种应激反应信号会杀死细胞。

而在此次研究中，论文作者在共济失调、早发型痴呆这两种神经退行性疾病的模型中发现，SIFI的关键组分UBR4发生了突变，从而导致细胞的应激反应无法终止。

尽管如此，人们还是可以使用药物迫使应激反应关闭。在早发性痴呆特异基因的细胞中，研究人员尝试用抑制剂恢复了SIFI的应激关闭功能，发现足以挽救神经元的功能并维持其存活。

论文通讯作者Michael Rapé博士指出，许多神经退行性疾病都会发生异常蛋白质聚集在特定的神经细胞内，这可能会阻止细胞关闭应激反应。他们在十几种神经退行性疾病中发现了长期应激反应的现象。他们推测，使用药物关闭这种应激反应，或许可以挽救神经细胞，带来治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新方法。

参考资料：
[1] Diane L. Haakonsen et al., (2024) Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature (2024). Doi: 10.1038/s41586-023-06985-7
[2] Are stressed-out brain cells the root cause of neurodegenerative disease? Retrieved Mar. 4, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1034221