近日，一篇题为《设计一个有效的、可预测的全球批准后变更管理系统的方法，以促进持续改进和药品可用性》文章发表。文章基于18家全球大型制药企业3年间145000多个PAC（上市后变更）案例的数据，指出PAC审批缓慢严重制约了企业的持续改进与药品供应。

本文获得了包括辉瑞、罗氏、百时美施贵宝、阿斯利康、强生、诺华、拜耳、吉利德等18家制药巨头的支持，充分体现了PAC问题的严峻性，以及业界对解决该问题的迫切期待。字里行间，可以读出“苦变更久矣”的意味。

数据来之不易，结论并不意外

研究团队从18家全球制药公司收集了2019至2021年的PAC数据（来自各公司首席质量官CQO们的共同努力），涉及156个国家的监管机构。研究的目的在于评估全球PAC批准流程的效率，特别是各国监管机构（NRA）在6个月内批准PAC的能力。而6个月正是是基于世界卫生组织（WHO）对疫苗和生物治疗产品主要变更推荐的审查时间。

结果显示，一方面，仅有1个国家的NRA能够在6个月内批准所有提交的PAC。10个国家（占总数的6%）的NRA在6个月内批准了至少90%的PAC；另一方面，有6%的国家在6个月内批准了不超过10%的PAC，而在22%的国家超过半数的PAC批准时间超过6个月。在某些情况下，PAC的批准时间甚至超过了5年。

看起来，各国NRA确实有快有慢，但并不是哪里都慢，那么问题有那么严重吗？这时就要考虑制药业运营的方式了。

尽管72%的个别PAC在6个月内获得了个别NRA的批准，但这并不意味着这些PAC在全球范围内得到了批准。这种全球范围内的不一致性导致了制药公司必须同时管理多个产品版本，这对于供应链管理来说是一个巨大的挑战。例如，如果一个PAC需要60个国家的批准，有35个国家在6个月内批准了该PAC，但有个别国家拖拖拉拉，那么制药公司可能需要在长达5年的时间内管理两个版本的产品，直到最后一个NRA批准变更。

如木桶理论所言，最慢批准的国家所用时间，相当于整个PAC全球批准的“最短板”，成为企业商业运作成本与风险的主要来源。

人人皆知的问题，20年来业界努力却收效甚微

变更受阻，其负面影响毋庸置疑。文中提到，一方面，企业不能及时将新工艺、新设备等应用到商业化生产中，失去进行持续改进的动力。“老药”失去成为“更好的药”的契机；另一方面，不同国家不同时间批准同一PAC，增加了企业的仓储管理难度，从而增加了药品短缺的风险。特别是在新冠疫情背景下，药品供应短缺问题更加严峻，PAC审批的僵化被认为是重要因素之一。这最终损害了患者的利益，在某些特殊疾病的用药上，可能关系到患者的生命。

文中没有提及的是，在这整个过程中，可以想见NRA们管理变更的额外工作量也相当可观，也许过度占用了本就有限的监管资源。

早在2002年，FDA的Woodcock博士就指出了这个问题，呼吁建立一个“最大效率、敏捷、灵活的制药业，能可靠地生产高质量药品而无需大量监管审查”的未来愿景。文中总结了这20年来全球主要监管机构的努力，但直言“要交的资料倒是越来越多，PAC灵活性看不到改善”。其中包括：

ICH发布并定稿了Q8、Q9、Q10和Q12等系列指南，旨在通过科学和风险为基础的方法来优化药品开发、质量风险管理和药品质量系统。理念颇为先进，但在实操层面，这些指南尚未完全实现预期的监管灵活性。

FDA推出了质量量度（Quality Metrics）概念，旨在通过风险评估来提前识别和缓解质量风险，随后推出了质量成熟度（QMM）计划，提出了一个QMM评级系统，旨在支持制造商在较少监管监督下进行上市后制造变更，从而激励持续改进。但这些措施远未真正实现。

PIC/S发布了关于如何评估和证明药品质量系统在风险基础变更管理方面的有效性的建议文件。该文件提供了一个实用的检查清单，旨在帮助检查员评估公司的变更管理系统，并为公司提供了展示其有效管理PAC能力的指南。然而，这些建议还没达到指南的阶段。

ICMRA（国际药品监管机构联盟）发布了关于药品质量知识管理系统（PQKMS）的反思文件，旨在通过协调、结构化和标准化的数据元素和电子格式，实现全球范围内的PAC评估。同样，目前仍处于早期构想，尚未形成广泛的国际共识。

问题的根源到底在哪里？

对于问题的根源，文中换了个角度，引用质量大师戴明的理论，将问题归结为Complicated（复杂）和Complex（姑且译为“复合”）的微妙差异。

文章指出，尽管PAC管理问题已经被认识和讨论了20多年，但迄今为止的解决方案并未能显著改善现状，原因在于这些问题被视为“Complicated”问题，而非“Complex”问题。

“Complicated”问题通常指的是那些可以从多个可区分的原因中分解出来的问题，它们可以通过逐个解决各个部分来处理。这类问题的特点是，对于系统的每个输入都有一个成比例的输出，相关系统可以被控制，且问题一旦解决就不会再出现。

与之相对，“Complex”问题则源于多个相互作用的因素，这些因素不能单独区分。这类问题必须作为整个系统来处理，不能简单地分解成部分来解决。在复杂系统中，小的输入可能会产生不成比例的影响，且问题往往无法一次性彻底解决，而是需要系统性管理和持续调整。

戴明认为，系统是由相互依赖的组成部分构成的网络，它们共同工作以实现系统的目标。管理系统需要了解系统内所有组成部分之间的相互关系，以及所有工作人员的作用。如果系统中仅有一部分被优化，或者每个利益相关方独立优化自己的部分，整个系统将继续表现不佳。

换句话说，仅仅某个NRA改变某类变更情形的分类，或是简化某个申报路径，对整个问题的解决，可能于事无补。

8个方案齐头并进，是否能带来变革？

那么到底该怎么办？

来自18家巨头的首席质量官，代表的是药企的务实态度，归纳并提出了总共8个方案，应对PAC管理问题。

首先是4个由国际组织推进的方案：

1. 1VQ for PAC（“统一质量声音”组织）倡议充分发挥企业自身质量系统的能力，建立科学化、基于风险的PAC管理流程，进行风险分级，并争取监管机构批准，低风险的PAC可以由企业系统内部管理和事后报告，无需再提交监管机构审批。

2. PIC/S的方案是从监管检查方面入手，为检查员提供清单，评估企业PAC系统的有效性。如果系统达到有效的程度，监管机构在批准PAC时可以提供更大的灵活性和自主权。

3. WHO的方案是发布监管依赖指南，推动不同国家监管机构之间在PAC评估和批准上互相依赖，降低重复审评，加速PAC流程。

4. ICMRA的方案是在全球范围建立PAC数据和信息的标准化框架，让不同国家监管机构可以进行PAC信息共享，提高协作效率。

首席质量官们补充了下面4个方案：

5. 业界与监管机构联合建立统一的PAC评估流程和数据报送模板，使企业准备材料和监管机构评估思路和要求统一，提高一致性和效率。

6. 所有国家监管机构严格落实WHO推荐的6个月PAC审批时限，并在不同国家监管机构之间实现更多“监管依赖”，即如果某参考监管机构通过，其他国家可以直接引用批准，避免重复评估。

7. 在监管检查时，检查员要关注企业的PAC系统是否达到有效的要求，这应当在PAC批准过程中考量进去，成为监管灵活性的前提。

8. 所有利益相关方通过量化监控PAC审批时限指标，及时公开各国的PAC批准时限数据，促进业界持续改进和优化审批效率。

很明显，比起上面提到的令质量官们失望的监管努力，这8个方案并非付诸高远的理念，而是多管齐下，涉及变更分级、“依赖”决策、将PAC体系纳入检查、统一申报标准等等，看起来更加具体可行。

这些方案是否能实施贯彻下去，最终是否能解决困扰业界的PAC迟滞问题，我国制药产业作为利益相关方，不仅拭目以待，也可有所作为。