美国 FDA 于 1 月 8 日发布了其计划在 2024 财年根据仿制药使用者付费计划再授权（GDUFA III）下开展的科学和研究项目。FDA 根据公众反馈意见、公开研讨会的讨论确定了将在 2024 财年支持的八个优先研究领域。

这八个领域涵盖了仿制药行业和 FDA 仿制药计划认为在未来几年内具有重大意义的科学挑战，也代表了科学进步的机遇，以加速复杂产品的仿制药获取，并使仿制药的开发更有效率和全球协调。这些领域的科学进步将最大限度地利用仿制药程序来供应所需的药物，实现仿制药项目的现代化，以在申请审评中利用数据科学和模型的进步。

FDA 在八个研究领域中分别确定了 2024 财年的具体研究重点，值得我们一读并持续关注：

1. 开发解决亚硝胺等杂质的仿制药方法：

本研究领域的重点是了解药品中的成分如何促进或减轻潜在有害杂质如亚硝胺加合物的形成（例如，亚硝胺原料药相关杂质（NDSRI）），评估人体暴露于这些杂质的风险，为简化新药申请（ANDA）申请人开发有效解决潜在风险的方法。2024 财年的科学和研究重点具体包括：

A. 评估可降低亚硝胺加合物（例如，NDSRI）等有害杂质潜在风险的实用策略，并评估这些策略对原料药（API）的吸收和/或生物利用度的影响，包括利用建模和模拟方法评估仿制药在重新配方时改变性能的风险

B. 开发分析方法以及使用正交方法的途径，用于成分中亚硝化物质的鉴定和定量，包括对亚硝化物质在成分或制剂中分布的考虑

C. 阐明 API 中不同官能团的反应性（例如，除了仲胺之外的叔胺）或其它可能提高预测 NDSRI 或小分子亚硝胺形成的能力的因素，以及在药品相关条件下形成它们的风险

D. 使用某些致突变性评估（包括体外、计算机或体内（动物）模型）或使用定量构效关系模型，估算亚硝胺加合物（例如，NDSRI）等杂质的可接受摄入量

2. 提高复杂活性成分等效性方法的效率：

本研究领域专注于改进先进的正交方法，用于表征复杂活性成分的化学成分、分子结构和分布以及相关的杂质谱，以阐明复杂活性成分的属性，并支持可能对性能至关重要的免疫原性风险评估，从而支持开发有效的基于表征的生物等效性（BE）和药物等效性（PE）方法。2024财年的科学和研究重点具体包括：

A. 开发新的分析方法，以及改进和标准化现有方法，以表征可以支持证明寡核苷酸API相同性的成分（包括杂质）

B. 改进和标准化评价肽或寡核苷酸产品（包括相关杂质）免疫原性的体外方法

3. 提高复杂剂型和配方的 BE 方法的效率：

本研究领域的重点是通过识别与表征相关的关键质量属性（CQA）和合适的检验方法，改进复杂剂型的有效的基于表征（体外）的 BE 方法。2024 财年的科学和研究重点具体包括：

A. 阐明长效注射剂、插入式或植入式（统称为 LAI）产品的药物释放机制、CQA 和表征试验方法，以预测体内性能

B. 改进聚合物成分和相关复杂配方的表征工具，以支持对定性相同性的评估

4. 提高复杂递送途径的 BE 方法的效率：

该研究领域侧重于了解成分和配方的其它方面如何通过复杂的递送途径影响药物吸收，建立体内预测模型并确定 BE 的相应失效模式，以支持这些产品的有效 BE 方法的开发。2024 财年的科学和研究重点具体包括：

A. 实施基于表征的（体外）方法，可能与体内 PK 和建模方法一起使用，作为鼻腔和吸入制剂临床终点比较 BE 研究的替代方法

B. 对于可能与参照标准品存在成分差异的外用药品（用于皮肤或其它局部作用的区域），开发有效的 BE 方法

C. 改进基于比较体外渗透试验（IVPT）和体内皮肤药代动力学（PK）的研究设计和数据分析技术，有助于解决实施这些方法学以支持外用制剂 BE 证明的实际挑战

5. 提高复杂药械组合产品等效性方法的效率：

本研究领域的重点是评估预期仿制药和参照药品在用户界面、硬件、软件或推进剂方面的已识别差异对仿制药-器械组合产品的BE、治疗等效性或上市后安全性的影响。2024 财年的科学和研究重点具体包括：

A. 改进用于评价比较任务分析和比较使用人为因素研究结果的数据分析方法

B. 制定改进的器械性能比较评估标准，以支持通过体外方法证明 BE（例如，透皮给药系统的预测粘附性能或注射和吸入制剂器械设计变更的人体测量评价），以消除某些体内研究的需要

C. 开发有效的方法来支持仿制药向使用更环保的推进剂的过渡

6. 提高口服和注射用仿制药产品的 BE 方法的效率：

本研究领域侧重于了解口服和注射用药品中的成分如何调节生物利用度，以及改进生物相关溶出方法以及计算机模型，以支持生物等效豁免的扩展并支持 ICH M13A 下的全球协调。这包括开发证据支持对于配方差异大于目前 FDA 指南中建议的速释口服制剂的生物等效性豁免，或对于不同规格溶出曲线没有可比性的速释口服制剂。还包括建立方法以在制定临床BE研究建议时更一致地管理与受试者安全性相关的潜在风险，并阐明特殊人群（例如儿科或老年患者）的 BE 的潜在失效模式，以改进可纳入 BE 研究建议的工具和方法，确保不同人群中治疗结局的等效性。2024 财年的科学和研究重点包括：

A. 利用口服基于生理学的PK（PBPK）建模来识别食物效应和配方依赖性药物相互作用的风险因素（例如，质子泵抑制剂），以支持这些产品最有效的 BE 方法的全球协调

B. 阐明口服改良释放（MR）制剂中通常用于改变药物释放的成分如何发挥作用，以促进基于风险的方法的实施以支持 MR 产品的生物等效豁免，并阐明特殊患者群体的 BE 考虑因素

C. 开发证据以支持针对可能与参照药品在成分上存在差异的注射用和眼用药品采用高效 BE 方法的可行性，并支持这些产品最有效 BE 方法的全球协调一致

7. 促进模型集成证据（MIE）的效用以支持 BE 证明：

本研究领域专注于开发工具和推进方法，以整合互补的计算机模拟（建模）、体内和体外证据，从而共同降低 BE 失效模式的风险，并支持虚拟 BE 研究的框架。例如，虽然仅使用体内或体外方法充分表征 LAI 产品中药物的长期生物利用度可能是不可行的，但将有限的体内和体外数据与生成支持 BE 证明所需的剩余证据整合在一起可能是可行的。该领域包括关于使用 MIE 评估 BE 失效模式和优化 BE 研究设计的研究。2024 财年的科学和研究重点具体包括：

A. 推进使用 MIE 的补充方法，以支持BE的有效证明，特别是对于局部作用产品（例如，吸入和局部递送途径）以及 LAI 产品

B. 建立模型标准化、验证、接受和共享的最佳实践（例如，使用模型主文件），以提高 BE 研究模拟中使用的定量药理学信息的重现性和可重复使用性

8. 扩展人工智能（AI）和机器学习（ML）工具的使用：

该研究领域侧重于构建支持 AI/ML 工具功能的系统和基础设施，FDA 可以使用这些工具来提高科学评估和建议的效率和一致性。这包括使用AI/ML工具，例如自然语言处理（NLP），自动组合在具体产品指南（PSG）中的建议制定期间或 ANDA 评估期间常规评估的关键信息，以及有助于规划和资源分配以支持 GDUFA 承诺的 AI/ML工具。2024 财年的科学和研究重点包括：

A. 改进真实世界证据在仿制药替代品上市后监督和评估仿制药对公众健康影响方面的使用

B. 将 AI/ML 工具与 FDA 信息和数据集成，以支持有助于监管评估的定量分析和建模方法，并确定优化工具的结果可靠性的策略

C. 探索 AI/ML 工具的能力，使潜在申请人能够在申报之前有效评估其 ANDA 的完整性，并提高 ANDA 提交后监管评估的效率、一致性和质量