君实承担海外药物注册与全球临床检测中心实验室职能的马里兰实验室成立于2014年，这里距离FDA只有20分钟车程，员工中不少是资深经验的前FDA雇员。

马里兰中心连接着君实与FDA, 也是此次特瑞普利单抗出海的前线指挥部。此外，苏州生产基地保证符合国际cGMP要求全球试验药物的供给，上海的临床研发中心统筹鼻咽癌适应症在中国南部和东南亚地区临床试验以国际GCP标准进行开展和完成。

若只看君实全球高管的背景——首席执行官李宁1997至2009年间曾担任FDA审评员、高级审评员、审评组长、分部主任等职务; 首席质量官王刚于2005至2017年间历任美国FDA资深政策顾问、驻华办公室助理主任、资深审评员及主持检查员；首席医学官Patricia Keegan2020年加入君实之前已在FDA工作了三十年，曾任FDA肿瘤产品部医学审评官、临床试验设计和分析部副部长、肿瘤产品部部长、肿瘤卓越中心副主任——会让人以为特瑞普利单抗成功获FDA批准会简单到如探囊取物。

但回头细数，走完这条路的时间跨度竟也长达十年。

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冲刺

最终的生产现场核查持续了十个工作日，实际生产了2批原液和1批制剂，但前前后后准备时间长达两年。

2019年入职时，君实并未给王刚规定具体的KPI，但他给自己设立了四个目标：

一是建立完善的公司内MAH制度；二是保证苏州生产基地商业化产品的生产质量；三是确保临港基地拿到生产许可证顺利投产；四是要把君实的生产体系受到国际认可并实现产品国际化。

北京时间28日（周六）凌晨，特瑞普利单抗获FDA批准上市，王刚实现了他的四个目标。他3点醒来点开手机就弹出了姚盛（君实美国研发中心负责人）那边发来的喜讯，接下来的一天他再没睡，仔细地阅读FDA的批准文件，还收听了合作伙伴Coherus的电话会，等到白天他按计划参加了一个全天会议，间歇时间也在不停刷着新闻，一条条翻看媒体上的观点，直到深夜才睡。

周日，他返回上海办公室接受了一天车轮采访。我们是当天最后一个，“如释重负”是访谈开始后他的第一句话。据说，没有下属从他口中听过“累”这样的字眼。

王刚职业生涯的大部分时间是一名监管者，他曾在美国和中国药监机构工作了13年，2018年才转入产业界，先是任上海药明生物副总裁，负责质量和全球监管事务，一年后加入了君实生物。

他已经不是想谋取更多的成功去证明什么的年纪，但仍然有不灭的信念和斗志。在完成这次现场核查之前，他三年未与远在美国的亲人相聚，除了今年7月休过一次短暂的年假，也并未停下脚步休息。

他耗费极大的心力去维系的一种叫做“专业”的骄傲与荣耀。“作为专业人士，我在君实这么做，在任何一家其他公司也会这样做，这是我的专业、我分内的事，君实信任我，支持我，相信我是完成这项任务最好的人选，有什么理由说不呢？”

光是坐在他对面，就能感受到"专业"的压迫感，像是严格的高中班主任。王刚凭自己的经验和理解，列出了三百多个FDA可能会在检查中会问到的问题，让相关部门组织作答，统一用双语PPT呈现。王刚甚至会在一点睡觉、三点起床修改下属的PPT。他还请来相熟的前FDA的同事做了五次模拟核查，最初王刚自己也没有信心，但在一次又一次的仿真演练中，问题越查越少，甚至早在现场审查开始前，他就跟相关负责人说“我们肯定能过”。

在一次又一次模拟训练中，他看到手下的小朋友从默默操作设备仪器，在检查员近距离的注视下紧张到“手抖”，到边操作边用中文/英文熟练回答检察员的提问，这一系列的变化让他感到“很欣慰”。

一位执行力强、敢担压力的下属，对老板来说，是难得的良将。君实给他全部的信任，如有需要，跨部门的人都会支援，“也没有正式任命，但我们在协调的时候，生产、研发、工艺、质量部门的人都会自动配合”。公司在人员和资金投入上更是对生产与质量部门给予了充分支持，“因为管理层认为这是公司目前最重要的事”。

这样一位耿直、严格的空降高管，奇迹般地获得了前所未有的归属感。王刚还没想过退休，虽然自己的阶段性目标完成了，但后面紧接着还有欧盟以及更多国内和国际产品的生产任务在日程上排着。“我在君实的工作远没有结束，君实还需要我”。

作为一家Biopharma，君实的生产质量体系在业内同样是一个样本。君实的两家生产基地作为子公司持C证，即生产许可证，而母公司持B证。这样的设置让君实有两道质控体系，在总的架构设置上，相当于三分之二的生产者上面覆盖了三分之一的质控人员（总部+工厂），包括QA，QC和验证等。王刚衡量质量人员的一条重要标准是“敢不敢管”。

同写意了解到，君实集团总部的质量中心约有20人，其中5人具备药监部门任职经验。在君实，质量同生产都属于一级部门。

这次接受核查的是苏州吴江生产基地，是一家建成于2016年的“老厂”，有9个500L发酵罐，“从硬件设施、数字化建设上看与后来建设的临港生产基地不可同日而语”。从生产经验上看，吴江基地承担了国内外临床用药和国内特瑞普利单抗以及阿达木单抗的商业化生产，体系和人员配备都是以供应国内为主。因此，自2021年决定申报FDA BLA开始，吴江基地在完成日常生产之外就多了一个按FDA\EMA标准升级改造的任务线。

即便非常熟悉FDA对生产和产品质量的要求，但把它做成一套贯彻执行的系统也并非易事，最大的差距在于员工们“并不知道自己不知道国际GMP的理念以及与国际GMP之间的差距”。质量部门的方法是自己先把cGMP消化吸收了，再建立可执行的SOP，通过培训、演练等形式让员工潜移默化地接受，转变理念。王刚说，“像药明那样的成熟生产厂已经被国际监管机构核查很多次了，而我们这是开天辟地第一次，在当时我并没有把握一定能过，但首先要确保认真做事的态度”。

花力气建体系、打地基的好处是，越往后越轻松，一切都会变得有迹可循，“比如说我们制定的C级精纯间浮游菌的行动限标准为100CFU/m3，警戒限标准为10CFU/m3，通常监测值在3-7CFU/m3左右，都在警戒限以下。如果某一次我们检测到浮游菌超过10CFU/m3的警戒限，即使远低于100CFU/m3的行动限，我们也会立即加强监控，如发现有‘不良趋势’，我们会及时启动偏差调查，采取相应措施，以降低可能对产品带来的风险。正是这样的高标准严要求和平时积累的大量数据，才使得我们微生物组的小伙伴们在FDA现场检查时能自信地用数据面对FDA微生物专家的严格‘拷问’”。

慢慢地，员工的理念就被扭转了。检查时，他们还会壮着胆子跟检查员提出自己的看法。

2022年，临港基地拿到注册批件后，特瑞普利单抗的商业化生产转移到了新厂中，腾出手来的苏州基地终于有更多精力准备检查、分析、验证。

君实未来的规划依然会是，苏州基地供应海外市场，而拥有4.2万升发酵能力的临港超级大工厂主要供应国内市场，同时为未来潜在的国际产品海外供货做准备；君实并不缺产能，今后也不缺达到国际标准的产能。

最终的现场核查只有十天，实际生产了2批原液和1批制剂，但前前后后准备时间却长达两年。

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被淹没的

小适应症鼻咽癌、孤儿药、亚洲数据，只是事后描摹的粗线脚本，聚光灯下的一切是如此轻松、简单，以至于少有人留意到故事后的背景板上写满了残酷物语。

海内外大规模临床试验原是中国PD-1抗体全球梦的一角。

特瑞普利单抗的初步临床开发策略形成于2015年底。2016年，包括特瑞普利单抗在内，国内先后有恒瑞医药的SHR-1210、信达生物的IBI308、百济神州的BGB-A317以及嘉和生物的GB226进入IND；2017年，又有誉衡、思路迪、康方等10个新PD-（L）1单抗（或联合疗法）快速追到了起跑线前。

“小适应症抢首批，大适应症迅速跟进”是创新药常见的开发攻略。2018年12月，君实生物的特瑞普利单抗获批，首发适应症为黑色素瘤；同月，信达生物的信迪利单抗国内获批用于治疗为霍奇金淋巴瘤，一年内，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗均相同适应症获批上市。

再后来的故事众所周知，2019年11月，信达的达伯舒以超60%的降幅进入医保，PD-1抗体价格战一触即发，自此每年医保谈判中，PD-1的抗体降幅都是万众瞩目的大事件，它牵动着患者、投资人、股市、药企的神经。短短三四年，国内PD-1抗体年费从三十几万降至五万以下。

在一个由新游戏新玩家组成的道场中，一时眩晕的局中人很难看清是什么在左右事情的走向，而当人们学会玩法时，棋面上已是僵局。

2017年末，东北证券一位分析师， 这样概括四小龙的国内临床策略——恒瑞，布局全面，重点突破NSCLC、食管癌和肝癌；信达，单药推进，谋求 NSCLC 和食管癌二线治疗地位；君实，专注“冷门”适应症，广泛开展早期临床研究；百济神州，国内外临床兼顾，胃癌和尿路上皮癌领先。

激烈的PD-1抗体内战中，大适应症推进缓慢暂时成了君实的短板。医保目录，逢进必谈，逢谈必降，“以量换价”的优势是可借医保之力在肺癌、胃癌、肝癌等大癌种患者群中迅速推开，但特瑞普利单抗医保内适应症黑色素瘤、鼻咽癌和尿路上皮癌，患者群相对较小。

PD-1抗体国内市场缩水后，人们对PD-1抗体的火热预期转向了欧美市场。国际化是君实的初始战略，2018年，其H股招股书中计划着，“JS001（特瑞普利单抗）已取得FDA的IND批准，现于美国进行I期临床试验...于2019年下半年开展旨在获得额外海外监管许可的全球大规模关键临床试验”。

一种颇具想象力的碾压式策略组合为“中国临床速度+低成本+欧美高定价” 。

在中国做临床有无可睥睨的优势。在美国，入组五百个病人可能需要调动几十上百家临床研究机构，耗时数年，但在“全国人民上协和”的中国，患者集中在大三甲医院里，招募时长被大幅缩短，且中国临床成本是美国二分之一至七分之一不等。

然而，令人始料未及的是，FDA突然以人种差异提高了准入门槛。

此前认为第一个被FDA批准上市的会是信达/礼来PD-1单抗。2021年3月，信达和礼来基于在中国开展的一项三期临床试验，ORIENT-11（一项评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、Ⅲ期对照临床）的研究结果向FDA提交了BLA申请。

2022年2月，FDA就此召开了ODAC会议。这是一场开在北京时间晚上11点的听证会，但几乎所有中国肿瘤药物开发者都蹲守在直播间里，无数同道见证着这场宏大而壮烈的失败。

被指出的问题很多，有的属于可避免的失误，比如申办方未与FDA保持沟通，确认关键指标，采取了无进展生存期（PFS）检验而不是总生存期（OS）统计检验;有的属于陈旧的刻板印象，比如中国临床试验数据的真实性；有的则是彻底扭转国产PD-1抗体命运的意外——要证明基于单一国家人群的药物，在美国人群和美国医疗实践中的适用性：

一是中国的患者数据“并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性”。比起桥接实验，中国药企更需要开展全球多中心临床；

二是当地医疗实践的对应。2022年，包括PD-1抗体在内的靶向药、免疫疗法在美国非小细胞肺癌患者中得到了广泛应用，铂类化疗并非合适的对照组。

台上，礼来发言人说“若按FDA 指导研究的标准统计假设（OS+头对头）补充试验，需招募患者两千多名，约耗时7年”，这宣告了信迪利单抗首次出海之旅生涯的终结。

台下，君实默默做出了不再提交特瑞普利一线肺癌适应症BLA的决定。得益于对FDA的熟稔与地理位置上的便利，君实一直与对方保持着良好的沟通，对分析方法 、临床终点、终点指标都进行了提前确认，也进行了预设的OS正式统计学分析，但同样的试验人群意味着同样的结局。

同样牺牲的还有百济替雷利珠单抗“接受铂类化疗后出现疾病进展二/三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌”适应症，这是一项涉及十个国家和地区的全球多中心临床（RATIONALE 303，NCT03358875），2017年试验开始时，尚未有PD-1抗体获批一线治疗，但两年后，5年总生存率达23%的Keynote-001宣告了K药在非小细胞肺癌领域的胜利，2020年RATIONALE 303试验结束时，一线的免疫治疗已经成为NSCLC的标准一线治疗，FDA认为，RATIONALE 303试验的目标人群已经不存在了。

这是另一种残酷，启动临床时，前方是一片绿洲，走着走着就发现，它已经被别人占领了，在美国战场上，如若不能头对头PK取胜，那就意味着走进了一条死胡同。

一些资深的行业人士会干脆默认，中、美是不同取向的两个市场，彼此都有包含政治配合在内的坚固堡垒：美国市场要守护“创新正确” ；而在现阶段的中国，可及性大于一切。新入局的药企，都不会是这些盘根错节的规则的改写者，唯一的选择是加入并适应他们。不论是中国药企到海外还是外国药企到中国，都需要因地制宜的战略。

被总结出来的经验是，在中国做早期以及适应症探索、扩展试验保证速度，进入大三期后直接启动全球多中心临床。

不过针对鼻咽癌的治疗在美国始终是一块空白，因此，特瑞普利单抗可以获得注册上的便利，关键注册临床无需入组美国患者。

但人种差异仍未被忽略。在BLA的申报文件中，证明特瑞普利单抗可用于美国患者的安全性数据、群体药代数据不可缺少。君实自2018年以来在美国开展的临床研究中入组了近200多例美国患者，包括鼻咽癌患者，这些安全性数据构成了此次通过FDA审评的先决条件。

3
下半场

君实的研发能力、生产能力都已“过检”，最后一环的商业化依然是君实“一直在学习的事”。

他们依然像“好学生”一般，条分缕析地反思，也条理清晰地改正。

首先是要尽可能抢到独家大适应症，不管是以差异化之名，还是以未满足的临床需求之名。今年，君实在美国临床肿瘤学会全体大会系列（ASCO Plenary Series）4月会议上报告了特瑞普利用于治疗围手术期非小细胞肺癌患者的中期分析结果：III期肺癌患者围手术期使用特瑞普利单抗+化疗，2年EFS率达到64.7%，能够降低疾病复发、进展或死亡风险60%。包括肺癌在内，特瑞普利在围手术期/术后阶段抢先一步覆盖了四大癌种（肺癌、肝癌、胃癌、食管癌）。

君实勇敢地迈出了探索独家大适应症的关键一步。“布局三阴乳腺癌、肾癌以及围手术期（及术后辅助治疗）的四个癌种时，国内很少有人尝试，大家觉得三阴乳腺癌难度大，肾癌病程长，不划算，放弃了，结果，我们是唯一跑到最后的人”，姚盛回忆说。

从2002年加入陈列平实验室开始，姚盛已经与PD-1通路打了二十年交道，但他觉得PD-1还会有新故事，“PD-1阻断+X”还存在着太多的可能。

比如今年4月，FDA加速批准了K药+Padcev（Nectin-4 ADC）用于治疗不适合接受含顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；9月，该联用方案针对既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的三期临床达到了主要终点，以顺铂为基础的化疗即将被取代。姚盛认为“IO+ADC这个趋势会被复制到其他癌种中，可能会取代毒性较大的化疗方案。PD-1抗体是免疫抑制剂，ADC可以大量杀伤肿瘤，释放肿瘤抗原，PD-1抗体与ADC联用可以调动免疫系统，增强对肿瘤的杀伤效果”。

在中国医药市场中，临床数据、指南与医保目录无法穿透的销售领域，往往需要时间、经验和胆量的补位。

而PD-1抗体的海外上市，不比在早期临床甚至临床前就可以借船的ADC们，决定PD-1抗体出海进程的往往是适应症选择和注册进度，但如前所述，市场竞争激烈，风云变幻，获批并非易事。

像四小龙均为参与或自主申报，好处是握在自己手里的再开发权益更多一些，君实还多了一步对生产的控制。但额外的挑战是要搭建海外销售团队，或寻找适合自己的销售伙伴。

君实的探索是因地制宜，在选择当地合作者时的策略非常灵活。在美国，他们找到的是在肿瘤药销售能力上已被验证的Coherus，这家企业预计特瑞普利单抗将在明年一季度正式发售，在鼻咽癌适应症方面的销售峰值预计为2亿美元左右；

此外，君实在中东、北非找到了Hikma，这是一家上世纪70年代发家于约旦的跨国药企；而印度跨国药企Dr. Reddy’s将负责印度本国以及拉丁美洲、南非等地约20个国家的商业化；

东南亚则是通过君实与康联达的合资公司，同时君实也在计划自己覆盖一部分地区。

除了已在美国批准的鼻咽癌适应症，特瑞普利单抗的食管癌适应症正在欧洲药监的审评中，两项瘤种虽在欧美属于小适应症，但在目前君实已搭建商业网络的超过50个国家和地区，涵盖了两个瘤种的“高发区”，就潜在用药的市场前景，每一个国家和地区都是增量。

接下来，姚盛会带着马里兰中心参与到特瑞普利单抗的全球多地区的注册工作中，而王刚会继续投入到日常的生产和质量管理以及准备EMA等其他监管部门的现场核查。

几个月前，为应对资本寒冬，君实也做了“降本增效”，比如调整研发管线的优先级。可预见的，不管是新适应症、新市场，还是捱过资本寒冬......前方的路仍不会是一片坦途，但好处是，一切都是崭新的，正如十年前，资本啊、政策啊构成的环境肯定不比现在好，但那时，PD-1抗体很新，人也想奋斗。

那时，特瑞普利单抗诞生在君实的旧金山实验室，在马里兰和上海张江同步进行筛选评估。那时，全球还没有一款PD-1抗体上市，王刚还在FDA驻华办公室工作，毕井泉还未出任局长，没有仿制药一致性评价，没有“722核查”，也没有加入ICH；国家医保局还未组建，没有国谈，也没有国采；那是仿制药挣大钱而创新药寥寥无几的时代，也是“大众创业、万众创新”的前夜。

十年一晃，沧海桑田。足以告慰人心的是，中国患者拥有了全球最高的PD-（L）1抗体可及度，留下的黄金法则是一定要找到未满足的临床需求。

这不仅是属于药和药企的十年，也是属于这群人的十年。十年，他们更坚毅了，也有了足够的经验武装自己，他们非常熟悉在中国该怎么排布适应症，在美国怎么选择CRO，怎么搭建一支战斗队伍，怎么制定销售策略，怎么选择合作者......甚至那些离开的人，也会成为流动的新生力量，他有可能是一家新公司的创始人，也有可能又在别处撑起了一个部门。

与中国第一个上市的国产PD-1抗体、第一个获FDA批准上市有关的经历会成为每一位参与者的人生奖牌。

特瑞普利单抗获FDA批准上市不是结局，更多PD-1抗体、更多生物药、更多中国新药已在走向国际的路上。远征的号角已经吹响——

中国创新药的下半场，开始了。