5月12日，礼新医药宣布已与阿斯利康就临床前阶段的、用于治疗多发性骨髓瘤的潜在同类首创GPRC5D靶向抗体偶联药物(ADC)LM-305项目达成全球独家授权协议。根据协议条款，阿斯利康将获得LM-305的研究、开发和商业化的独家全球许可；而礼新医药将有资格获得包括首付款在内共计5500万美元的近期付款，以及最高达5.45亿美元的潜在开发和商业里程碑付款，外加全球净销售额的分级特许权使用费。

在ADC药物开发大热的背景下，这条赛道上的些许风吹草动都触动着业界敏感的神经，这回也让GPRC5D靶点再度走进产业的视野。

01 又一个成功的MM治疗靶点

作为仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液恶性肿瘤，多发性骨髓瘤（MM）可破坏骨骼、免疫系统、肾脏及红细胞数量，通常导致广泛的骨骼破坏，并伴有溶骨性病变、骨质减少及病理性骨折，常见于老年患者。随着全球老龄化加速，MM患病人数呈快速增长的趋势。目前，临床上针对MM的靶向治疗方法主要包括沙利度胺等免疫调节药物、卡非佐米等蛋白酶体抑制剂、抗CD38单抗以及靶向BCMA的CAR-T细胞疗法等。

对于治疗有效的大多数初治MM患者，在经过疾病稳定期后也会不可避免的进入复发、难治阶段。尤其是对于BCMA低表达或阴性相关的复发病例，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法虽已获批上市，但这类药物的疗效也并不容乐观。鉴于MM疾病领域存在的未被满足的需求，研究者将目光投向了全新靶点GPRC5D上。

GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是G蛋白偶联受体家族成员，在正常细胞中仅表达于皮肤角化组织。但有研究表明，GPRC5D在多发性骨髓瘤患者的骨髓瘤细胞系和骨髓浆细胞中表达，其mRNA的表达量与浆细胞负荷和基因畸变相关，被视为既BCMA（B细胞成熟抗原）之后，多发性骨髓瘤的又一替代免疫治疗靶抗原。

目前，布局GPRC5D靶向疗法的制药企业仍然较少，其中由强生旗下杨森开发的GPRC5D/CD3双特异性抗体talquetamab临床开发进度最快，已于2022年12月向美国FDA递交上市申请。Talquetamab是一款在研、皮下注射、潜在“first-in-class”的双特异性抗体，同时靶向GPRC5D与CD3分子。在小鼠身上进行的临床前研究显示，talquetamab可以通过招募与活化带有CD3的T细胞，引起对带有GPRC5D表达的多发性骨髓瘤细胞产生T细胞介导毒杀，进而抑制肿瘤的形成与生长。

此前，Talquetamab已获得欧洲药品管理局(EMA)授予的优先药品资格(PRIME)，以及FDA授予的孤儿药资格与突破性疗法认定(BTD)。2022年12月，杨森宣布已向FDA完成递交talquetamab的生物制品许可申请(BLA)，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。今年1月，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，杨森已启动一项国际多中心(含中国)的3期临床研究，以评估talquetamab(皮下注射)联合其它药物在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。

据悉，该临床试验目的是分别比较talquetamab皮下给药联用达雷妥尤单抗皮下给药和泊马度胺(A组)、talquetamab皮下给药联用达雷妥尤单抗皮下给药(C组)与达雷妥尤单抗皮下给药联用泊马度胺和地塞米松(B组)在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。该试验计划在全球199家研究中心开展，计划在国际入组810人，在中国入组105人。

事实上，Talquetamab治疗多发性骨髓瘤患者的疗效已在临床试验中得到初步验证。根据研究人员在2022年12月举行的美国血液学会（ASH）年会上公布的一项2期临床数据：曾接受过中位5线疗法的复发或难治性发性骨髓瘤患者，在接受每周0.4 mg/kg与0.8 mg/kg的talquetamab皮下注射治疗后，分别达成74.1%与73.1%的客观缓解率（ORR），且其中位缓解时间（DOR）为9个月或以上。根据近日Evaluate发布的一份报告显示，talquetamab预计将在今年下半年公布治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的进一步结果。

02 成药确定性在不断增强

除了一马当先的强生之外，其余布局药企的在研品种都处于早期研发阶段，涉及ADC、CAR-T等药物类型，其中同样也不乏中国药企的身影。

例如文章开头达成此次交易的主角LM-305，这是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向ADC，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E (MMAE) 组成。LM-305是礼新医药基于独家ADC平台自行研制开发的第二款产品，分别于2022年7月和11月分别获得美国与中国新药临床试验许可，是截至目前全球首款且唯一获批IND的靶向GPRC5D的ADC。

值得一提的是，这也不是礼新医药首次实现对外授权。礼新医药开发的靶向Claudin 18.2的ADC LM-302项目于2021年获得美国FDA授予的的三项孤儿药资格认证，分别针对胰腺癌、胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌。2022年5月，礼新医药以超过10亿美元的重磅交易，将LM-302全球除大中华区以及韩国以外国家与地区的开发及商业化权益授权与已被美国BMS收购的Turning Point。

同样值得关注的还有原启生物研发的靶向GPRC5D的CAR-T细胞产品OriCAR-017，这是原启生物基于OriAb和OriCAR两个自主研发技术平台开发的核心产品之一。在2022 ASCO年会上，原启生物口头报告了由研究者在中国开展的临床I期POLARIS临床试验数据。截止2022年04月30日，所有可评估数据显示ORR 100%，MRD 10-5阴性率100%（28天评估），包括既往BCMA CAR-T治疗失败的受试者在内的所有受试者。2022年10月，OriCAR-017获美国FDA授予“孤儿药”资格，用于治疗复发难治性MM。

今年1月，原启生物在《Lancet Haematology》更新了OriCAR-017治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床研究数据。临床初步疗效数据显示，总体反应率（ORR）100%，其中6例达严格意义的完全缓解（sCR），4例达非常好的部分缓解（VGPR）。5例BCMA CART细胞复发的患者中，2例达严格意义的完全缓解（sCR），3例达非常好的部分缓解（VGPR）。100%的患者达到MRD 10-5阴性（28天评估）。中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。到截止日期为止，2例患者出现疾病进展，其中1例为GPRC5D阳性进展，另一例为GPRC5D阴性进展。

此外，南京驯鹿生物的CAR-T细胞产品RD-138也进入了临床试验阶段；上海先博生物的CAR-NK、天广实生物的多抗MBS314以及先声药业的SCR-8572都处于临床前研究。可以看到，GPRC5D正在逐渐成为行业认可的潜力靶点，这也意味着其成药的确定性在不断增强，但哪个赛道最终能跑出成功商业化的产品，现阶段下结论还为时尚早。