4月，蛋白降解领域迎来了又一波交易热潮。4月5日Proxygen与默沙东（MSD）就多个治疗靶点的分子胶降解剂达成了合作，合交易金额最高达25.5亿美元。无独有偶，当日Biotheryx公司也宣布，与Incyte公司达成研发合作和许可协议，共同发现和开发针对创新肿瘤学靶点的分子胶蛋白降解剂。蛋白降解领域为何近年交易热度不减？又为何能吸引各大药企纷纷在此领域布局？药明康德内容团队在此为您梳理。

大额交易频发，默沙东等各大药企看好

蛋白降解疗法因其独特的靶向机制，可解决传统小分子或生物大分子无法解决的挑战，吸引了业界的广泛关注，尤其是各大医药企业，纷纷大手笔交易在此领域布局。通过对公开交易事件进行统计，共有12个蛋白降解领域交易金额过十亿，交易引进方基本都为赛诺菲、默沙东、辉瑞等各大药企，其中赛诺菲、礼来等公司更是两次与不同蛋白降解疗法开发公司合作，显示对此领域的持续关注。

生物科技公司以其独有的开发平台、或者已获得验证的临床管线获得了各大医药公司的青睐。而大额交易中，默沙东、赛诺菲以及辉瑞的合作交易额位居前列。Proxygen公司与默沙东在今年4月达成的合作利用Proxygen高度通用、专有的发现引擎，支持针对难以成药或不可成药靶点的分子胶降解剂的大规模特异性和无偏倚的筛选。赛诺菲与Nurix达成的全球战略合作针对多种治疗领域中具有挑战性的疾病，开发创新靶向蛋白质降解药物，Nurix目前已有多款蛋白降解管线进入临床阶段。辉瑞和Arvinas共同开发和推广在研靶向雌激素受体（ER）的口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471。合作目标是将ARV-471打造为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法，覆盖从接受辅助治疗到转移性乳腺癌患者，该疗法现已进入3期阶段。

2019年交易活动激增，2020年后持续活跃

以PROTAC为代表的蛋白降解剂已经有了20余年发展历史。Sakamoto博士等人于2001年发表的关键性PROTAC论文开启了PROTAC的第一个时代，进行了PROTAC的体外概念验证。但此时的技术仍基于多肽结构，分子量大，透膜差，难以成药。难以体现其优势，交易数量寥寥无几。
2015年Bradner博士等人发现的HIF1α肽的小分子模拟物开创了完全基于小分子结构的PROTAC设计。从此，蛋白降解领域迎来了高速发展期，交易活动高度活跃。交易等活动的活跃进行使技术迈向临床成果转化，2019年，第一个PROTAC药物ARU-110进入临床阶段，此后的短短几年内，大量药物管线进入临床阶段，同时交易活动激增，2020年后持续保持活跃状态。2019年以来，LYTAC、AUTAC、ATTEC等三项技术先后诞生，与PROTAC相比，其发展历史虽然较短，但假以时日，也有望为蛋白降解领域带来创新疗法。

40余款临床疗法中，3款已进入3期 

活跃的合作也催生了临床转化的进展。通过对公开的蛋白降解领域临床管线进行统计，截止4月17日，已经有40余款蛋白降解药物进入临床阶段（详见下表）。其中，有3款药物已经进入临床3期，有望在不久的将来为患者带来新的治疗希望。

辉瑞超20亿美元与Arvinas共同开发的疗法ARV-471已进入临床3期。作为一款口服、靶向降解雌激素受体（ER）的PROTAC蛋白降解剂，ARV-471可在肿瘤细胞内降解近乎全部的ER分子。而ER+/HER2-乳腺癌约占乳腺癌病患的70%左右。去年11月，Arvinas公开其PROTAC蛋白降解剂ARV-471的2期试验结果，表明在接受前期中位4线疗法的患者群中，观察到38%的临床获益率（CBR）。目前Arvinas已经启动了后续临床3期关键试验，以对药品疗效作进一步检视。

在蛋白降解领域积极布局的百时美施贵宝目前已有两款疗法进入3期临床。其蛋白稳态（Protein Homeostasis）技术平台使用多种不同的方法来达到降解靶标蛋白的效果，其中包括称为CELMoD的分子胶类化合物。基于度胺类分子进一步优化产生的多款CELMoD已经进入临床开发阶段。

Mezigdomide（CC-92480）是基于来那度胺开发的蛋白降解疗法，它被设计为蛋白降解能力更强，目前已进入3期临床试验阶段。此前，该疗法已在1期临床试验中表现出更具差异化的临床活性。数据显示，它与两种其它标准疗法联用治疗难治性多发性骨髓瘤患者，达到73.7%的客观缓解率和10.4个月的中位缓解持续时间。

同样基于CELMoD平台的另一款疗法iberdomide（CC-220）与其它多发性骨髓瘤标准治疗药物联用，已经在治疗接受过多种前期治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中表现出良好的抗癌活性，也已进入3期阶段。

蛋白降解领域以其独特的治疗机理，为创新疗法的研发带来了新的希望，获得多家大型药企的青睐也侧面肯定了其发展价值。活跃的交易催生了该领域的不断发展。希望不久的将来，该领域疗法能造福患者，为患者带来更多的治疗希望和更好的治疗体验。

参考文献
[1] Békés, M., et al. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov 21, 181–200 (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6