近日，罗氏宣布维泊妥珠单抗（Polivy）获FDA批准用于联合R-CHP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）治疗未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。据悉，Polivy 联合疗法是近 20 年来获 FDA 批准一线治疗 DLBCL 的首款新疗法。

维泊妥珠单抗是罗氏利用Seagen专有的抗体药物偶联物（ADC）技术平台开发的一款靶向CD79b（一种在大多数B细胞中特异性表达的蛋白）的ADC，由抗CD79b单克隆抗体、细胞毒性成分monomethyl auristatin（MMAE）和可切割连接物（linker）三部分组成。

2019年6月，维泊妥珠单抗首次在美国获批上市，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于治疗既往至少接受过二线治疗的复发或难治性DLBCL。今年1月，维泊妥珠单抗的两项适应症还获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于初治以及复发/难治DLBCL治疗。除 DLBCL 外，罗氏还在积极拓展维泊妥珠单抗的其他适应症。

突破DLBCL一线治疗“天花板”

据2022年国家癌症发布中心发布的全国癌症报告，中国每年大约有9万人被诊断为淋巴瘤，每年有约5.2万人死于这种癌症。在这些患者中，约有70%为非霍奇金淋巴瘤，而在非霍奇金淋巴瘤中，DLBCL是最常见的侵袭性恶性淋巴瘤，相较于其他淋巴系统恶性肿瘤预后更差。从疾病特点上来看，DLBCL的病程进展快速，如未得到有效治疗，中位生存期仅有数月。更唏嘘的是，DLBCL患者标准一线治疗后仍有40%会发展成为难治/复发病例。

维泊妥珠单抗此次批准主要是基于3期POLARIX研究的关键积极结果。该研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入879例患者，旨在评估维泊妥珠单抗联合R-CHP对比R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）治疗未经治疗的DLBCL患者的有效性和安全性。研究的主要终点为研究者使用Lugano分类标准评估的无进展生存期（PFS）。

结果显示，与R-CHOP组相比，维泊妥珠单抗联合R-CHP组患者的PFS在统计学意义和临床意义上延长，可将患者的疾病进展、复发或死亡风险降低27%（HR=0.73；95%CI：0.57–0.95；p<0.02）。Polivy联合R-CHP组患者的2年PFS率为76.7%（95%CI：72.7–80.8），R-CHOP组这一比例为70.2%（95%CI：65.8-74.6）。

值得注意的是，自利妥昔单抗2002年获批上市以来，R-CHOP方案一直是DLBCL的标准一线治疗方案，但由于DLBCL具有高度异质性，仍然有近40%的患者面临复发的风险。因此在这20多年来，科学家没有中断过对DLBCL的研究，以期实现更好的治愈率并降低疾病复发风险。

而此次FDA批准Polivy与R-CHP联合疗法将为患者带来满足亟需的新治疗选择，这或将改善患有这种侵袭性淋巴瘤的患者的结局。与R-CHOP方案相比，Pola-R-CHP方案的2年PFS率取得具有统计学显著性的改善，达到76.7%，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低27%，成功超越了经典的一线R-CHOP方案，为临床治疗带来了全新变革。

而在安全性方面，维泊妥珠单抗联合R-CHP与R-CHOP的总体安全性基本相似，未发现新的安全信号。最常见的3级或4级不良事件（AE）是中性粒细胞计数减少（28.3% vs 30.8%）、发热性中性粒细胞计数减少（13.8% vs 8.0%）和贫血（12.0% vs 8.4%）。此外，两组之间因中性粒细胞计数减少或感染而停用试验方案中至少一种药物（2.1% vs 2.3%）或减少剂量（1.8% vs 2.5%）的事件发生率相似。

DLBCL治疗模式探索不止

纵观全球市场，维泊妥珠单抗已在全球60多个国家或地区获批上市，其销售额也在逐步放量。CD79b成为罗氏继CD20后又一在DLBCL方面获得成功的靶点。罗氏的成功也让这一领域的探索充满了想象空间，加上巨大的临床需求，吸引了一批本土企业布局。其中，新港生物/东曜药业联合开发的CD79b ADC新药NBT508、恒瑞研发的SHR-A1912均已进入临床1期；信达生物则开发了CD3/CD79b双抗免疫疗法。

近年来，恒瑞重仓ADC领域，接连在HER2、c-MET、Claudin18.2、CD79b、Trop2等领域进行布局。据悉，SHR-A1912为恒瑞第5款ADC药物，也是第4款ADC新药。该药物能够通过与肿瘤表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入肿瘤细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。恒瑞在2021年11月开启SHR-A1912的I 期临床试验，以评估SHR-A1912在B细胞淋巴瘤患者中的安全性和耐受性，并确定SHR-A1912的剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D）。

今年2月，信达生物在研的CD3/CD79b双抗专利公开，引起业界广泛关注。据悉，信达生物以罗氏专利中CD79b/CD3双抗（CD79b.A7v14b/38E4v1）为阳性对照，体内研究结果表明，信达生物开发的这款双抗药物抗肿瘤活性更强。

综合来看，应用于DLBCL的治疗模式主要可以分为：单抗、CAR-T、双抗以及靶向药物。而目前仅利妥昔单抗（罗氏/渤健）、tafasitamab（MorphoSys/诺诚健华/Incyte）、瑞帕妥单抗（石药集团/神州细胞）和维泊妥珠单抗（罗氏/Seagen）获批一线治疗DLBCL。除了在单抗药物方面的探索，双抗、BTK抑制剂、来那度胺、BCL2抑制剂等也逐渐成为治疗DLBCL的目标药物。

2022年美国血液学年会公布了一项靶向CD20和CD3的双特异性抗体Glofitamab联合R-CHOP方案在初治DLBCL患者（n=56）中的1b期临床试验数据。罗氏开发的Glofitamab是一款CD20xCD3双特异性抗体，通过同时结合2种不同细胞上的2个不同靶点（恶性B细胞表面的CD20，T细胞表面的CD3）来发挥作用。结果表明，中位随访时间5.6个月，完全缓解（CR）率和客观缓解率（ORR）分别为76.1%和93.5%。

而来那度胺可以通过抑制IRF4的表达，下调NF-kB的活化，诱导肿瘤细胞凋亡，并且具有直接免疫杀伤及多重免疫调节作用。同时，既往有研究显示，来那度胺与伊布替尼联用可以达到“1+1＞2”的效果。该研究纳入了≥18岁、不适合移植、复发/难治（R/R） Non-GCB DLBCL患者，研究结果显示总客观缓解率（ORR）为47%，完全缓解率（CR）为31%；中位PFS均为5个月，达到CR的患者中位PFS为21个月；中位中生存期（OS）为14个月。此外，来那度胺还可以增强CAR-T后疾病进展的疗效，研究结果显示：CAR-T治疗失败后接受来那度胺治疗的患者ORR和CR率更高且CAR-T扩增水平更高。

BTK抑制剂方面，一项1/2期临床研究纳入80例复发或难治性DLBCL患者，给予伊布替尼单药治疗，研究结果显示：CD79B突变的患者中，伊布替尼治疗的缓解率为55.5%，31%的CD79B野生型的肿瘤亦有应答；不同MYD88突变状态的DLBCL患者伊布替尼的缓解率无显著差异 (突变 vs 野生型 33.3% vs 40%; P=0.493)；伊布替尼治疗CD79B和MYYD88均突变的DLBCL患者缓解率显著升高，达80%。

BCL2抑制剂则与其它抗凋亡蛋白如Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1等相关，与其它药物联用可逆转或减少耐药。BCL2抑制剂联合苯达莫司汀及利妥昔单抗治疗R/R DLBCL结果显示：全研究人群ORR为65%，DLBCL为41%，中位PFS为10.7个月；BCL-2高表达的患者，PFS延长。BCL2抑制剂联合BTK抑制剂+来那度胺治疗R/R DLBCL的研究结果显示：难治性患者ORR为52%，CR率达29%；复发性患者ORR率为86%，CR率高达68%。

近二十年来，尽管DLBCL的研究屡屡碰壁，但研究者们不曾止步，积极探索如何在R-CHOP方案的基础上再进一步。现下，随着双特异性抗体、小分子药物、CAR-T等治疗方案不断涌现，DLBCL一线治疗方案也在不断的探索中，并且有些研究已初见成效。未来，随着研究的逐渐深入，更多创新药物必将进一步改善DLBCL患者的一线治疗，使更多患者获益。