细胞和基因治疗产品（下称CGT产品）是“活”的产品，产品复杂度高，通常对制造条件和原材料质量的变化非常敏感，常受到其制造中使用的生物源性原材料的污染风险。制造CGT产品所用的原材料的一致性、稳定性及功能特性会影响产品的质量，从而影响产品的安全性和有效性。并且原材料对CGT产品的质量、安全性和有效性的影响通常很难预测。因此，在生产CGT产品的过程中，应采取充分的控制措施来评估和管理原材料对CGT产品质量带来的潜在风险；如CGT产品的制造商应彻底评估与原材料相关的潜在风险，并通过对原材料的选择和控制以及对CGT产品的控制来减轻风险。

今年2月，国际药品监管机构计划（IPRP）细胞治疗工作组（CTWG）和基因治疗工作组（GTWG）起草了一份思考性文件，提供了在制造CGT产品时对由所用的原材料所引入的风险的考虑，以及风险管理的建议。文件中已明确界定，本文所述原材料是一般性用语，用来指CGT产品制造中所用的试剂、溶剂和辅料。本文不适用于原液以及用于生产或提取原液的起始材料（如病毒载体，用于生产病毒载体的治疗和细胞来源的材料等）。并且考虑到供者资格政策性较强，本文范围亦不包括供者资格。

该思考性文件包括6个小节，分别是立场声明、背景、原材料的风险评估、原材料的生产、一般性建议以及常用原材料的独特挑战示例。

以下分享文件的部分重点内容，详情请查看原文中英对照。

企业应建立合适的质量管理体系（QMS），包括原材料资格认证计划，以确保进入CGT产品制造设施并用于产品制造工艺的原材料的质量。资格认证计划开展应包括评估原材料对CGT产品质量的影响，原材料供应商管理（包括与供应商的质量协议以及变更供应商），预定义的质量标准并依此通过审查COA及其他支持文件核实放行检验结果，待验/隔离和贮存的适当程序，稳定性保证和有效期文件。并且作为原材料资格认证和适用性评估的一部分，CGT产品制造商应建立书面程序，描述制造中使用的材料的处理、审查、验收和控制。

原材料的风险评估

CGT制造商应就所用原材料的选择进行风险评估，应考虑诸如来源、等级、可追溯性、外来因子、毒性、供应商及提供的文件、和可能的污染源等风险因素，还应考虑制造工艺控制或从最终药品中去除原材料的能力。

对于原材料来源，如对于动物源原材料，需要关注物种和地理来源；对于人源原材料，在适用情况下，应将供者资格标准纳入风险评估。

对于可追溯性，如某些地理区域，感染性病原体风险较高，应考虑原材料和/或原材料制造中使用的成分的来源和可追溯性，因此，原材料应附有适当的文件，如原产地证书（COO）。

对于原材料和供应商的变更，CGT产品制造商应对其所有变更进行评估，并且如果变更有可能影响产品质量，则可能需要评估变更前后CGT产品的可比性。

对于毒性、外来因子及文件等，企业应建立解决与原材料使用相关风险的总体控制策略，考虑哪些步骤会引入原材料，引入的数量为多少，以及过程中控制和去除能力等。

原材料的生产

对于非药典原材料和生物来源的材料，应充分了解其制造工艺和关键控制，以能够评估任何潜在风险，并根据需要建立额外的控制措施。例如，应记录用于去除颗粒或外来因子的过滤器类型，以便进一步评估原材料中残留一定尺寸污染物的可能性。

大多数CGT产品不能最终灭菌，因此，原材料的无菌性至关重要。但很多生物源性原材料同样不能最终灭菌，因此，此类原材料需使用无菌工艺进行制造。应对用于制造CGT产品的原材料进行无菌检测，如果原材料不是无菌的，必须知道微生物污染水平。如有必要，还需对原材料进行支原体检测。

传统的病毒灭活/去除程序（例如加热，低pH或过滤）通常不适用于CGT产品。因此，使用生物来源原材料时，应首选使用经过验证程序进行病毒灭活/去除步骤的原材料。如果这些步骤不可行，应对原材料进行彻底检测，以确认是否存在相关病毒，并证明其使用合理。

对于添加剂，即原材料的特定成分，如稳定剂，经常被添加到原材料中，以提高其稳定性，提供营养，支持或抑制细胞生长。如果在原材料生产中使用生物来源的稳定剂，则应证明其存在的合理性，并评估与此类添加剂相关的风险。

其他，如“GMP等级”原材料

原材料产品质量等级，通常包括经监管机构许可的、药典的、符合内控标准的、以及研究级的原材料。此外，文件指出，对于行业中流行说法“GMP等级”，是指在设计、建造并声称符合GMP的设施中生产的原材料。使用“GMP等级”来表达原材料质量，并不能反映原材料本身的质量，因为GMP标准并未对原材料的制造和质量控制进行要求。为原材料提供的支持信息数量取决于原材料本身的风险和等级。

该思考性文件的目录如下（点击查看原文中英对照）：
1. Position Statement 立场声明
2. Background 背景
3. Risk Assessment for Raw Materials 原材料风险评估
3.1 Suitable Quality Management System 合适的质量管理系统
3.2 Impact of Raw Materials on Quality of CGT Products 原材料对CGT产品质量的影响
3.3 Origin and Traceability 来源和可追溯性
4. Production of Raw Materials 原材料的生产
4.1 Suitable Process Controls 合适的过程控制
4.2 Microbial Safety 微生物安全
4.3 Use of Additives 添加剂的使用
5. General Recommendations 一般建议
5.1 Pre-defined Raw Material Quality Specifications 预定义的原材料质量标准
5.2 Tests/Assays Used for Raw Material Qualification 用于原材料资格认证的检试/分析
5.3 Quality of Raw Materials Used in Manufacture of CGT Products 用于制造CGT产品的原材料的质量
6. Examples of Unique Challenges of Commonly Used Raw Materials 常用原材料的独特挑战示例

作者：识林-枍