2月9日，阿斯利康正式发布2022年四季报及全年财报，全年总收入443.51亿美元，同比增长19%。其中，阿斯利康在美国收入179.2亿美元（+47%）；中国区收入占新兴市场收入的49.3%，达到57.92亿美元（-4%）。

在研发管线方面，阿斯利康宣布将调整管线优先级，2023年将有30项新的III期试验，包含10款潜在重磅药物，并且计划到2030年前有至少15款新分子实体（NMEs）获批。

值得关注的是，在本次信息披露的产品管线调整当中，白细胞介素12（IL-12）项目MEDI9253，被列入优化调整的从Ⅰ期临床项目名单，这一情况引发行业关注。事实上，这是今年短短两个月内，继默克、BMS后，又一跨国药企宣布针对IL-12研发项目重新做出取舍。

业内人士认为，在一个被市场加满期待值的新兴赛道，频频遭遇重大研发调整，这显然没有释放出积极的信号；一家大型跨国药企调整管线优先级有着自身的战略思考，但多家企业同时在某个领域集中“调头”，是否意味着IL-12靶点不值得花费时间和金钱探索？IL-12领域的研发是否在很长一段时间将密布阴云？

01
IL-12如何取舍？
阿斯利康仍有信心

近年来，随着细胞免疫疗法的良好临床试验表现，相关靶点和研究在免疫性疾病和肿瘤治疗等领域迎来了快速发展期，IL-12就是其中的热门靶标之一。

IL-12已被证实参与细胞免疫，且能与T细胞和NK细胞等多种免疫细胞协同发挥抗肿瘤效应，也能够作为促炎因子参与自身免疫性疾病的进程，因此，IL-12逐渐成为新药研发的靶点新宠。

不过，在后续开展的临床试验中，IL-12并未如预期一般成绩优异。阿斯利康放弃的候选药物之一MEDI9253，便是IL-12免疫疗法下一种编码IL-12的重组新城疫病毒（rNDV），其Ⅰ期临床是与PD-L1抑制剂联用治疗实体瘤。

实际上，在去年11月，阿斯利康就放弃过一款IL-12 mRNA疗法的MEDI1191，将其权利归还给其原所有者Moderna。MEDI1191主要通过驱动局部 IL-12 产生并诱导抗肿瘤活性，放弃原因是在Ⅰ期试验中该药物与PD-L1抑制剂的联用疗效有限。

据悉，MEDI1191联合PD-L1抑制剂治疗晚期实体瘤的效果不佳，根据2022年AACR公开数据，在31例接受联合治疗的患者中，仅有3位患者出现部分缓解、10位患者疾病稳定。

尽管阿斯利康先后放弃两款IL-12疗法的在研产品，但是其肿瘤学研发执行副总裁Susan Galbraith博士也在做出回应时表示，“该决定并非基于对IL-12疗法整体缺乏信心，而是基于特定候选药物的表现，细胞因子IL-12是免疫肿瘤学组合的重要组成部分。这两种药物的作用机制不符合我们指定的通过/不通过标准。”

另一方面，在财报电话会议上，阿斯利康着重介绍了肿瘤学、罕见病等生物医药领域的重点研发项目。阿斯利康首席执行官Pascal Soriot表示，“公司已进入新的一年，很快就能实现2025年乃至2030年的行业领先增长目标。团队预计在未来十年将向市场推出15种新药和疗法。”

在抗肿瘤领域，创新双特异性抗体正在推进关键性临床试验，PD-1/Tigit药物Rilvegostomig，PD-1/CTLA-4药物Volrustomig将于今年进入关键开发阶段。其中，Rilvegostomig 目前正在开展 Ⅰ/Ⅱ期 Artemide-01 研究，预计将在今年进入Ⅲ期临床试验；Volrustomig也将在今年进入五项新的Ⅲ期研究，阿斯利康还指出2024年的关键研究将包括NSCLC适应症。

此外，下一代选择性雌激素受体降解药物（ngSERD）camizestrant，以及AKT激酶抑制剂capivasertib分别在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中获得积极结果。

在罕见病领域，阿斯利康长效补体C5蛋白抑制剂Ultomiris将在今年启动Ⅲ期临床试验，治疗心脏手术相关的急性肾脏损伤。此外，其在研疗法ALXN1850是一款下一代长效天冬氨酸酶α，即将在今年启动Ⅲ期临床试验，治疗低磷酸酯酶症（HPP）患者。

对比阿斯利康一前一后的选择，或许能给一些在IL-12领域研发的药企提供些许参考作用。

02
接棒PD-1的产品仍未出现
BMS、默克纷纷退出“IL-12群聊”

就在阿斯利康宣布研发管线调整的前两天（2月7日），Dragonfly Therapeutics发布消息称，百时美施贵宝退回了IL-12项目权益。

谁也没想到，2020年百时美施贵宝与Dragonfly Therapeutics达成这款药物的最高50亿美元的重磅交易，就这样以令人唏嘘的方式草草收场。在此之前，百时美施贵宝已经花费6.5亿美元将该项目推进到临床阶段。

回头再看，促成百时美施贵宝与Dragonfly重金BD交易的原因，与阿斯利康的开发思路大体是类似的。此前，PD-1抑制剂横空出世开启了免疫治疗的新时代，但是PD-1抑制剂单药仍然存在一些难以解决的自身问题，比如响应率较低等。因此，各大药企都在寻找能够接棒PD-1抑制剂，提高免疫治疗响应率的优质药物组合。

Dragonfly因拥有多特异性自然杀伤 (NK) 细胞治疗平台TriNKET和细胞因子CYTOKINE的平台而进入百时美施贵宝的视野。

理论上，IL-12细胞因子能够将冷肿瘤变热，以对PD-1抑制剂有更好的响应率。但临床试验的数据结果是现实的，并未如百时美施贵宝预想的那般美好。

据了解，百时美施贵宝认为IL-12项目（DF6002）的临床表现未达预期，因此选择终止了在该项目上的继续投入。但Dragonfly并不认可这一说法，表明IL-12项目回到自己的怀抱后，会加速该药物在一系列适应症的开发。

机会与风险永远如影随形，百时美施贵宝此前也在细胞因子领域重仓布局，包括36亿美元与Nektar合作开发IL-2，但该产品已经在Ⅲ期临床失败，本次又放弃IL-12……细分领域的探索，如今正在遭遇到空前的压力。

无独有偶，德国默克也开始退出“IL-12群聊”。今年1月3日，德国默克与PDS Biotechnology签署了一项许可协议：PDS Biotechnology将从默克公司获得M9241的独家许可，并负责M9241的未来开发、商业化和生产，交易额高达 1.21 亿美元。

PDS Biotechnology在声明中表示，该协议通过临床阶段资产加强其免疫肿瘤产品组合，该药物将以PDS0301的名称加入在研管线，与其Versamune T细胞激活平台“协同”。

如今看来，德国默克当初做出的商业选择，或许已经预示了IL-12靶点的药物研发挑战。

业内观点认为，尽管阿斯利康叫停IL-12产品研发、百时美施贵宝退货DF6002、德国默克“出售”M9241……几大MNC纷纷放弃，并不意味着这个领域将毫无建树，但对于IL-12领域而言，目前的现实情况并不是一个好兆头。