各家都在CD47痛苦的探索期，但哪个FIC不是雾里看花，千磨万炼方成功呢？

1月13日，专注于肿瘤免疫治疗的Biotech公司Arch Oncology宣布放弃CD47抗体的临床开发，据该公司前人力资源副总裁的Linkedln简历显示，该公司所有员工都被解雇，且公司“处于停滞状态”。

Arch Oncology一直是CD47领域颇受关注的知名公司，曾两度获得罗氏风险基金的青睐，旗下针对CD47靶点的AO-176被FDA授予孤儿药资格，此次被“放弃”的消息传出来前，AO-176已进展到临床Ⅰ/Ⅱ期阶段。

作为PD-1之后的又一明星靶点，CD47从成药到上市的路上一直布满鲜花和荆棘。这一领域有过半年内被MNC们“砸下”超50亿元美金的融资额经历，也因安全问题，进展速度被数家知名药企或暂停，或放弃。

这不是CD47的第一个坏消息，显然也不会是最后一个。

就在刚刚过去的12月份，国内信达生物和康方生物先后曝出关于CD47的最新进展，国内在这一领域已有布局的企业超过10家，其中包括恒瑞医药，正大天晴，天境生物等耳熟能详的药企。

年关将近，Arch Oncology的“坏”消息，会动摇其他家对于CD47的看好吗？

01

向前还是向后，药企艰难选择

CD47的研发领域晴雨交加，让人担忧的是，当作为研发风向标的MNC们在某一领域频频遇阻时，国内相关企业是否会受到波及？本土药企该何去何从？

在前几年CD47领域大热时，国内药企也不甘示弱，展开了如火如荼的CD47研发。

据不完全统计，目前国内已有超10家公司在此布局，研发进展较为靠前的有天境生物、康方生物、信达生物、再鼎医药、宜明昂科等本土药企，有的药企针对该靶点不止一个在研产品。

总体来看，当前布局CD47抗体药物研发企业虽多，但适应证有所差异，未来市场竞争或较为分散。一位业内人士表示，“每家的CD47都是不一样的。”

作为国内拥有临床Ⅰ期以上CD47候选产品最多的药企，宜明昂科在2022年底官宣了新进展，其自主研发的、同时靶向CD47和PD-L1的双特异性抗体－受体重组蛋白药物IMM2520获得美国FDA临床试验研究许可。

实际上，除IMM2520外，宜明昂科的IMM01（CD47单抗）、IMM0306（CD47/CD20双抗）、IMM2902（CD47/HER2双抗）等均已进入临床，还有多款CD47候选人处于临床前阶段。

在CD47领域紧密布局多款候选产品，宜明昂科并非个例。信达生物、百奥泰等多家企业同样在CD47领域布局2款及以上的CD47候选产品。

2022年年底传来的好消息接踵而至，康方生物和信达生物也先后传出了CD47相关产品的新进展。

彼时，信达生物在2022年美国血液病学年会（ASH）上更新了一款抗CD47单克隆抗体IBI188治疗一线初诊中高危骨髓增生异常综合征（MDS）Ib期研究结果：IBI188联合阿扎胞苷展示出令人鼓舞的疗效信号及良好的安全性、耐受性。除了IBI188，信达生物开发的另一款潜在“First-in-Class”重组抗CD47/PD-L1双特异性抗体IBI322早在2022年2月，临床申请获CDE受理。

康方生物自主研发的CD47单抗（AK117）则布局了多个适应证领域临床研究，除了推进血液瘤及实体瘤领域的临床研究，还开展了多个联合疗法研究。在2022年12月，康方生物AK117的作用机制研究成果全文发表于肿瘤免疫学核心期刊《癌症免疫治疗杂志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer，JITC；IF=12.469 ）。此次登刊，被业界视为国际权威学术界对AK117创新性、安全性和有效性的充分认可。

相较而言，再鼎医药CD47单抗ZL1201便在此有些“止步”，甚至因“临床未达预期”取消了其内部开发优先级，颇有被“打入冷宫”意味。

不过，虽然CD47在国内外均遭遇打击，但该领域的研发还远未停止，仍有更多药企正在涌入该赛道。

对于众多企业涌入CD47赛道，上述业内人士表达了自己的担忧，“某种程度上来说，现在很多产品被资本逼得变形了。很多公司还没搞清楚分子的特性就急于选一个序列上临床，接下来的事情都是在拼运气。”

根据CDE药物临床试验登记与信息公示平台官网数据披露，目前国内各家公司在CD47领域的临床进展不一，以国内CD47领域研发进展较快的康方生物、天境生物、信达生物等药企为例，围绕该领域展开的相关临床研究大都要求国内目标入组人数超百人，但截至该平台最新进展更新日期，实际入组人数大多仅1-2人，距离目标入组人数仍有较大差距，进展相对缓慢。

差异化布局，或可使国内同靶点产品冒出尖来。但国际上出现的问题不可忽视，对于靶点扎堆，基础研究不扎实，或起到警示作用。

02

屡败屡试，CD47前景何在？

CD47是一种拥有5个跨膜域的糖基化跨膜蛋白，在健康和癌症细胞上都有表达，广泛表达于几乎所有正常细胞表面。

免疫反应中，正常细胞通过表面的CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合，释放“别吃我”信号，从而保证正常细胞不被巨噬细胞吞噬。不过，由于CD47不仅在癌细胞中过度表达，在红细胞等正常细胞中也广泛表达，因此阻断CD47/SIRPα后也会造成巨噬细胞攻击正常的红细胞，由此引发红细胞和血小板减少、贫血等一系列副作用。

安全性和有效性的平衡一直是CD47开发领域的一大难题。

第一代进军CD47的公司中，Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231都曾因为严重的贫血等副作用而被迫终止开发。直到2019年末，在ASH会议上，Forty Seven展示了Magrolimab和阿扎胞苷的联合用药一线用于高风险AML和MDS（无法进行诱导化疗的患者）的临床Ib研究结果。引来吉利德的49亿美元收购，开启了CD47领域的“狂欢周末”。

在吉利德豪爽出手后，2020年9月，天境生物将其CD47抗体Lemzoparlimab以高达19.4亿美元的首付款+里程碑授权给了艾伯维，2021年8月，辉瑞花费22.6 亿美元收购Trillium。

行业短暂的投资高潮期过后，CD47再次因为安全性问题受到严峻挑战。

2022年1月，因为临床研究中有患者出现了比较严重的血小板下降等副作用，吉利德公告称由于非预期严重不良反应在各研究组间存在明显的不平衡，美国FDA已对其CD47单抗Magrolimab+阿扎胞苷（azacitidine）的联合研究进行部分临床暂停。直至4月，FDA才解除这部分临床暂停限制。

CD47的低谷期再次出现。2022年6月，艾伯维宣布终止和天境生物合作的关于Lemzoparlimab（来佐利单抗/TJC4）的1期临床研究，clinicaltrials官网信息显示，这项研究停止状态处标明了艾伯维停止临床的原因——出于战略考虑。8月，艾伯维再次终止了天境生物Lemzoparlimab+阿扎胞苷+venetoclax联合治疗骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的1期临床，但对于其他适应证，双方仍在合作推进。

同年8月，再鼎医药也宣布取消旗下CD47单抗ZL-1201的II期试验计划，降低其在产品管线中的优先级。

不过，CD47领域一片“风萧萧兮易水寒”的悲调中，其实并不只有低音。近日召开的JPM大会上，吉利德在介绍自身的同时，仍不忘表示公司一直在探索TIGIT抗体，CD47抗体和细胞疗法的抗癌活性。

辉瑞首席开发官WilliamPao博士在下半年的一次电话会议上同样表示，内部对Trillium的项目计划仍然充满信心，公司旗下两种CD47药物不会面临竞争对手吉利德和其他公司所面临的同样挫折，辉瑞将会在CD47项目坚持到底。

03

Fast Follow的焦虑：跟得早风险高，跟得晚机会少

MNC们先后折戟CD47之外，还有另外一个问题引发关注。

其实，罗氏并非第一次在靶点上“踩坑”。除了CD47，罗氏此前在研的明星靶点TIGIT因多项临床未达预期而“走下神坛”，让处在全球研发次席位置、该靶点药物license-out潜在金额高达28亿美元的百济压力陡增。

无论是CD47还是TIGIT，这两大热门靶点都是国内药企争先恐后跟随的靶点。对于绝大多数国内创新药企而言，“Fast Follow”是最容易且快速实现自身价值变现的有效途径。选择跟在FIC后面成为Fast Follow者，通过差异化研究实现突破，是更快速的途径。

这不难理解，“Fast Follow”药物的成药性大大提高，失败的风险降低，研究开发的时间周期也缩短，同时对人才和资金要求相对降低了，但是不可回避的问题是，正如上述CD47，国内Fast Follow易陷入内卷。

“新药必须容忍风险的存在，才能发现新的机会。”一位研发人员曾对E药经理人表示，即使国外的原研药物开发出现波折，Fast Follow的企业往往不会随意修改战略。

不过，亦有业内人士认为，如果是选择做Fast Follow中的me-better，则不一定需要时间上追得那么紧，只要能够研发出更好的药物分子，同样有望在上市后战胜对手。

一位本土创新药企海外研发人员曾对E药经理人感叹，如今的国内药企有个普遍现象，一旦看到某个靶点热门，就一窝蜂拥上去，但有些项目的基础研究做得并不扎实，一味地追求Fast，最终成了Me-worse。

基础研究不扎实、过于同质化的抄作业，一旦某个靶点的FIC项目遭遇“拦路虎”，只顾着抄作业的跟随者也很容易随着“夭折”。

跟得越紧，也意味着风险越大。

不过，上述研发人员强调，一旦选择了成为Fast Follow，如果因为风险而放慢速度，可能会导致更高的失败率。如果是针对尚无临床验证的项目，虽然要考虑相应的风险，也有可能因为被跟随者出现的失败而在短期内追赶上他们的机会。