政策和资金双扶持下，近年来生物医药开始和国际接轨，很多新兴公司都许下了要做FIC、BIC的伟大愿景。

与此同时，中国医药产业的“伪创新”依然被诟病，要不仍然是针对国外的药物进行快速跟进，造成热门靶点扎推；或者对海外产品授权引进，仍然依赖海外创新。

人工智能驱动的药物研发被寄希望于中国创新药弯道超车的机会。

《“十四五”生物生物经济发展规划》文件中，提出了要用信息技术支撑新药研制，运用云计算、大数据、人工智能等信息技术，对适应症与新靶点、临床前与临床试验进行优化与监管。

数据显示，全球范围内靶点发现领域至少有182家人工智能公司，很多企业都宣称自己构建了靶点发现与验证的能力。

那么这一早期关键环节究竟进展如何？其难点和未来发展在何方？

经验已难以掌控局面

靶点的选择在整个药物研发过程中起着至关重要的作用。
其很大程度直接决定临床的成功率，很多临床阶段的失败原因源自缺乏疗效，该药物激活或抑制靶标并调节疾病的机制是错误的。
目前和疾病相关的基因数量有上万个，其中能够成药的靶点不到2000多个，2021年所有在研药物涉及的靶标蛋白共计1858个，很多都集中在少数热门领域。

除研发成功率外，由于临床潜力大，商业前景好的靶点或机制不多，也让药物研发陷入同质化现象严重、在研产品高度重复的窘境。

例如PD-1/PD-L1、HER-2因为优秀的表现点燃了药企们的热情，国内企业已经进入白热化竞争阶段，跑得慢的公司甚至连“汤都没得喝”。

此前大部分药物靶标都是通过梳理已发表的科学文献，深入了解与疾病相关的分子途径或遗传变异而发现的，这种方式主要依靠经验所得，且效率低下。

过去，人们一直以非常孤立的方式进行研发，只关注一个特定的器官或疾病，而事实上很多疾病由共同的生物学联系在一起的，有一张复杂的基因调控网络。

随着现代分子生物学技术的发展和人类基因组计划的完成，出现了大量可供治疗干预的新型分子靶点，但并不是所有的靶点都能够成为与疾病有关的有效靶点，因此对新型靶点进行开发和验证便成为非常重要的工作。

由于计算的进步，分析多个复杂的数据集才有了可能，运用先进计算工具获得基因、药物、临床数据、分子数据，并展现它们之间的相互关系。

爆炸的生物数据让科学家难以手动找到有见解的信息，机器学习/人工智能的出现能够从海量的数据中识别原始靶点，或许能够缓解靶点“内卷”的问题。

“内卷”下的新出路？

目前AI参与靶点发现和验证主要通过系统生物学的方法和基于靶标结构的方法。

系统生物学通过建立知识图谱、分析信号通路等方式，整合多组学和患者临床数据，联合自然语言处理（NLP）对文献、专利、临床实验报告等非结构化数据库，找出潜在的基因、通路和蛋白等与疾病的相关性，发现新机制和新靶点。

例如英矽智能将纤维化病人组学数据和健康人组学数据进行对比，了解基因突变可能导致疾病的途径，发现20多个靶点并进行验证后，确定了治疗特发性肺纤维化的新靶点。

基于靶标结构的计算方法作为一种补充策略，通过反向对接（reverse docking）的方式为给定化合物确定潜在靶标，同时预测毒性和副作用，近年来蛋白质结构预测的发展有望为其助力。

主流的靶点发现方式是基于一种“无偏倚”的策略，及通过生成生成智能、动态和无偏见的数据，不遵循先入为主的假设。

例如Vergegenomics创建了名为“全人类”（all-in-human）的方法进行药物发现，抛弃了以往基于动物模型得出的数据，建立专门针对神经退行性疾病的人源数据库。让机器学习在DNA 序列、基因表达模式和疾病之间找到新的、强大的生物关联，最终确定了PIKfyve是ALS患者的新型靶点。

尽管有人工智能的助力，也并非所有的AI制药公司都有创新靶点发现能力。

一项刊登在Nature Review Drug Discovery的研究表示，在针对24家AI药物发现公司目前的研发管线分析中，只有大约四分之一的项目有具体的靶点信息。

进一步分析发现，AI药物发现公司经常聚焦于久经验证的靶点类型。比如，超过60%的公开靶点为蛋白酶，G蛋白偶联受体也占有很高的比例。

此前Exscientia公布的全球由AI设计并进入临床的分子DSP-1181（现已停止研发），也因为并非作用于新靶点被诟病。该药物是一种用于治疗强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体激动剂，作用的5HT1A受体是抗精神病药物的非常重要且经典的靶点。

根据BiopharmaTrend数据显示，靶点发现领域至少有182家人工智能公司，包括拥有尖端研发平台的领先资金雄厚的公司，如Insitro、Relay Therapeutics、Valo Health等。

相较于其他早期研究，仅有少量由AI洞察发现的创新靶点，且主要集中在纤维化、慢性肾病和肌萎缩侧索硬化症（俗称“渐冻症”）。

真正能找到新靶点和新分子的公司并不多，能够将新靶点驱动的新分子带入临床的公司更是凤毛麟角。

不需要更多，而是更好

短短的AI+靶点发现及验证史上，阿斯利康和BenevolentAI的强强联合值得关注。

双方从2019年开始合作，并且多次获得里程碑进展。2022 年 5 月，阿斯利康宣布从与 BenevolentAI 的合作中获得了第二个肺纤维化靶点，这已经是其从BenevolentAI获得的第三个靶标。

最近双方又宣布AI平台针对慢性肾脏疾病和特发性肺纤维化又发现了两个新靶点，经过验证后已经被加入阿斯利康的研发管线中。

阿斯利康指出：“我们不需要更多的靶点，我们需要更好的靶点。不仅是为了降低药物开发的失败率，同时降低在研究疾病的细胞和动物模型时的失败率。”

也就是说，除了AI通过大量的知识找到靶点之外，之后的验证环节也非常重要。尽管基因组数据可以揭示与疾病有关的重要基因和通路的线索，但它无法提供细胞、组织、器官或整个身体内正在发生的事情的全貌。

例如阿斯利康和BenevolentAI首先为肺纤维化（IPF）和 慢性肾病（CKD）构建特定疾病的知识图谱，当第一次运行IPF的知识图谱时，计算结果揭示了有200 多个潜在基因靶标。

并不是每个靶标都适合成药，验证环节在于找到安全、有效且最治疗价值的靶点。但除了药物真正上市外，靶点验证方法也有很多局限性，因此很考验企业对药物作用靶点的生物学功能的理解，以及深厚的建模技术。

验证环节需从细胞到到动物等一系列复杂的验证过程，验证模型的难点之处在于要尽可能地和人体相似。

阿斯利康运用各种先进的手段进行生物学验证，包括用CRISPR进行精准的基因激活或者敲除，通过模拟模拟人类疾病状态查明可能导致或加重疾病的基因；用类器官和其他先进的体外模型，模拟细胞和器官的物理、化学和生物学特性等。

用于 IPF 和 COPD 研究的阿斯利康肺类器官

与分子生成的“干湿闭环”类似，这些实验数据又可以拓展知识图谱内容，为模型提供新的学习信息并优化迭代，帮助科学家做出数据驱动的决策，决定优先考虑哪些靶点。
通过该方式阿斯利康和benevolentAI将靶标缩小到少于10个，科学家将精力集中在可能具有最大潜力的靶点上，最终决定了三个特发性肺纤维化靶点，加入研发项目中。

如今靶点发现和验证越来越考验跨学科能力，上述合作进展迅速同时结合了BenevolentAI的计算能力，以及阿斯利康在靶点验证的实验能力，同时这些大药企也在与学术界密切合作，更好地了解细胞复杂的生物学机制，和其在疾病中的作用。

目前阿斯利康的的投资组合中，10%都是通过整合基因组学、功能基因组学和机器学习来改进靶点识别和验证，并且计划到2023年将这一比例提高到25%。

对于一家AI药企而言，运用人工智能技术发现与疾病相关的基因和靶点只是第一步，还需有实验和建模技术进行靶点验证的能力，并最终围绕药物靶点建立管线。

尽管创新靶点被视为“反内卷”源头，但探索未知领域需要面对巨大的研发风险，对于中国这样缺乏创新基因和基础研究的土壤而言，此前大多数企业为了保险都选择对成熟的靶点做Fast Follow。

这不仅是AI药企面临的问题，也是全球医药研发需要面临的难题，即使是MNC也会在临床阶段吃苦头，不得不让研发按下暂停键。

未来AI对生物学机制的深入了解，人工智能或将为人们带来更多的惊喜，不过当下的AI靶点发现还是难以突破传统的研发范式。

随着近些年来新技术和新思路的推动，以往85%的“不可成药”靶点有了新的突破性进展，例如PROTAC分子的概念验证性临床获得成功，带来极大的祥祥空间，或将重塑小分子药物竞争格局。

同样，这些新兴疗法也面临着各种考验，传统小分子药物还并未被淘汰。因此当一家AI企业宣称自己发现新的药物靶点后，欣喜之余不妨静待其表现，毕竟不到真正上市之时，靶点的疗效和安全性一直处于验证中。

或许也可以像Relay学习，围绕切实的临床需求针对现有药物进行优化，或许故事并不性感，也能为患者和企业带来双赢。

参考链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-022-01457-1
https://www.astrazeneca.com/what-science-can-do/topics/disease-understanding/Hitting-the-bullseye-finding-better-targets-for-drug-development.html