经过多年的拖延和挫折后，蓝鸟生物（Bluebird bio）两种罕见疾病的慢病毒载体基因疗法近期终于获得两项FDA批准。该机构于8月份批准了蓝鸟生物公司的betibeglogene autotemcel治疗严重的β-地中海贫血，随后于9月份批准了elivaldogene autotemcle治疗大脑肾上腺脑白质营养不良症（CALD）。

尽管FDA批准的前两种基因疗法依赖于腺相关病毒载体将“非复制”转基因直接带入患者细胞，但蓝鸟生物的产品采用了不同的方法。蓝鸟生物的慢病毒载体基因疗法，从患者身上获取造血干细胞（HSC），然后用慢病毒载体对其进行体外修饰，该载体将治疗有效载荷整合到目标细胞的基因组中，然后将这些修饰细胞重新注入患者体内。

这种策略（慢病毒载体疗法）既有极具希望也有风险。能够做出永久性改变的慢病毒对于靶向高周转细胞特别有用，包括红血球等造血细胞。但导致对插入性致癌的担忧--例如，如果基因疗法开启了一个致癌基因--是真实的。基因修饰的造血干细胞的制造障碍也很高。

蓝鸟生物的批准表明，这些挑战可以被克服，以提供相应的治疗效果。betibeglogene autotemcel含有编码β-球蛋白的基因。通过增加血红蛋白的这一重要成分，它可以使严重的β-地中海贫血患者摆脱对定期输血的依赖。elivaldogene autotemcel含有ABCD1基因，该基因编码肾上腺白质营养不良蛋白，是脂肪酸处理的关键角色。这减轻了CALD患者大脑中致病性极长链脂肪酸的积累。

几十年来，基于病毒的基因疗法跌宕起伏。

蓝鸟生物一直专注于慢病毒技术的基因传递。慢病毒载体是由γ-逆转录病毒载体[利用不同逆转录病毒的机器将转基因永久整合到宿主基因组中]演变而来的平台。但是，γ-逆转录病毒载体倾向于在转录起始位点附近整合，而慢病毒载体倾向于在内含子[或其他非编码区]整合，因此本质上预计比γ-逆转录病毒载体 "更安全"，因为它们不太可能开启潜在的致癌基因。

慢病毒载体也善于转导非循环细胞，如静止的造血干细胞，并且比γ-逆转录病毒载体具有更高的转导效率。

多年来，慢病毒载体取得了很多渐进式的进展，使其更加安全。诸如分裂质粒系统，其中制造慢病毒载体所需的基因分散在多个不同的质粒上，以减少可能产生复制能力的慢病毒的重组事件的概率。

但是，慢病毒载体更重要的进展，特别是在转导造血干细胞方面，确实是在过去7年里取得的。该领域已经取得了更高的转导效率，主要是通过改变生产中使用的培养系统。造血干细胞对载体的转导具有难以置信的抵抗力，因此必须进行改进，而蓝鸟生物无疑是这些变革的领导者。

如今，该领域正强烈地转向体内其他应用，如蓝鸟生物还得到了比尔和梅林达-盖茨基金会的资助，研究体内慢病毒载体技术以治疗镰状细胞疾病。

不过，慢病毒载体基因疗法目前还处于早期阶段，还有很多工作要做。造血干细胞[在骨髓中]是罕见的，因此[用体内候选细胞]击中适当细胞的几率会相对较低。还有关于生物分布、靶向/非靶向效应、是否会对载体产生免疫反应等问题，能不能围绕这些问题进行设计？基本上，当在体内直接使用慢病毒载体时，会有一系列新的挑战，需要克服这些挑战来实现这项技术的潜力。

但除了治疗潜力之外，蓝鸟生物现在还需要克服报销方面的困难。欧洲药品监管机构之前批准了这两种疗法，但蓝鸟生物后来在定价纠纷后撤回了这些药物。由于已批准产品在美国的售价为280-300万美元，该潜在的一次性治疗方法也是再一次打破最贵药品记录。

参考文献：Nature Reviews Drug Discovery (Nat Rev Drug Discov) ISSN 1474-1784 (online) ISSN 1474-1776 (print)