安全性问题一直是困扰基因疗法的顽疾，尽管如此，该领域并未裹足不前。

近日，诺华在使用其脊髓性肌萎缩基因疗法Zolgensma(onasemnogene abeparvovec-xioi)治疗后发生了两例死亡病例，基因疗法的安全性再次引发关注。

两名患者死于急性肝功能衰竭，这是Zolgensma的已知副作用，包含在一次性治疗标签上的黑框警告中。

诺华、表示，虽然严重的肝损伤是Zolgensma的已知风险，但该事件是死亡病例的首次报告。

诺华在一份声明中表示，公司将要求包括FDA在内的监管机构更新Zolgensma的标签，以明确报告致命的急性肝功能衰竭。

Zolgensma的210万美元标价长期以来备受争议，不过诺华长期以来一直声称，在阻止SMA和促进婴儿发育里程碑方面的益处证明了其标价的合理性。

自2019年FDA首次批准以来，Zolgensma已在40多个国家获得批准，并已成为重磅炸弹疗法。它在第二季度实现了3.79亿美元的销售额，同比增长26%。

今年上半年，Zolgensma的净销售额为7.42亿美元，比2021年同期增长17%。Zolgensma去年的净销售额为13.51亿美元，比2020年增长47%。诺华认为Zolgensma是其“关键增长点之一”品牌药物。

迄今为止，诺华表示，Zolgensma已被用于治疗全球超过2,300名患者，涉及临床试验、管理访问计划和商业化。

Zolgensma在挤压了渤健的Spiraza市场空间同时，但还面临来自罗氏口服药物Evrysdi的竞争。

肝毒性是Zolgensma等基因疗法最常见的副作用之一，依赖腺相关病毒(AAV)作为载体来传递治疗基因。AAV主要针对肝脏，是目前最常用的基因平台疗法。

最著名的严重肝毒性病例之一发生在安斯泰来的AT132临床试验中，该试验专为一种称为X连锁肌管肌病的罕见神经肌肉疾病而设计。最初，接受高剂量研究治疗的17名儿童中有3名在发展为肝功能衰竭后死亡。在FDA取消临床暂停以允许安斯泰来寻求更低且可能更安全的剂量后，第四名患者再次表现出肝功能异常，后来于2021年9月死亡。

FDA去年9月召开了一次咨询委员会会议，专门讨论了基因疗法的安全风险，会议期间，FDA注意到当时接受Zolgensma的500名患者中约有三分之一出现了与肝脏相关的副作用。

除了肝毒性，基于AAV的基因疗法也引发了人们对其可能导致癌症的担忧。临床前研究表明，AAV可以将基因组整合到某些动物中，但该问题尚未在人类身上得到证实。

安全性问题并没有阻碍基因疗法的发展。

8月17日，FDA批准了蓝鸟生物的一次性β地中海贫血基因疗法Zynteglo[betibeglogene autotemcel (beti-cel)]，比监管机构8月19日的批准行动日期提前两天。

Zynteglo将以每位患者280万美元的价格推出，该公司认为这个价格标签“反映了美国一次性治疗的价值”。

随着Zynteglo在美国的批准，该潜在的市场大约有1,000至1,500名依赖输血的β地中海贫血患者。

值得一提的是，Zynteglo在欧洲获批上市后因商业问题撤市。

蓝鸟生物的另一款用于治疗18岁以下脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者基因疗法eli-cel目前正在接受FDA的审查，预计FDA将于9月16日作出决定。