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四年前，费城一家小型生物技术公司获得了美国首个治疗遗传性疾病的基因疗法的批准，这是几十年来致力于纠正DNA错误的研究的一个里程碑。

从那时起，世界上大多数大的制药公司都投资于基因疗法，以及依赖基因改造的细胞疗法。数十家新的生物技术公司已经成立，而科学家们在基因编辑科学方面取得了突破，开辟了新的治疗可能性。

但这些进步带来的信心也因安全性挫折和低于预期的临床试验结果而受到影响。到 2022年，该领域的前景依然光明，但公司面临的关键问题可能会影响新基因药物是否以及何时能到达患者手中。总的来说面临以下五个问题： 

1 预期基因疗法的批准能否推动该领域的发展?

FDA于2017年批准Spark Therapeutics的失明治疗药物Luxturna，这在美国是首例。一年半后，诺华的脊髓性肌萎缩症治疗药物Zolgensma获得了里程碑式的成功。但从那以后，都没有其他药物投放市场，BioMarin Pharmaceutical 和 Bluebird bio两种疗法出人意料地受挫折或延迟了。

这种情况可能在2022年改变。Bluebird的两种治疗方法：血友病β—地中海贫血和一种罕见的脑部疾病，目前正在接受FDA的审查，目标决定日期为5月和6月。在获得更多关于血友病A基因治疗的数据后，BioMarin计划尽快与FDA联系，重新提交一份批准申请。

其他公司，如CSL Behring和PTC Therapeutics，目前也计划在2022年向FDA提交他们的实验性基因疗法。

如果它们获得批准，将为它们的制造商提供重要的验证，并扩大可以选择基因药物的患者数量。然而，在生物技术领域，获得批准并不是道路的尽头，而是从研究向商业运作转变，这一转变有时颇具挑战性。由于预期价格高昂，而且在安全性和长期效益方面仍存在悬而未决的问题，新的基因疗法可能难以销售。 

2 资金会继续涌入吗?

2020年，创纪录的200亿美元流入基因和细胞疗法研发，大大超过了2018年创下的最高纪录。再生医学联盟(Alliance for Regenerative Medicine)汇编的数据显示，去年，该行业的投资总额达到了230亿美元，达到了更高的水平。其中大约一半的资金专门用于基因治疗的开发，类似的份额用于基于细胞的免疫治疗制造商。

推动这一增长的因素是风险投资的大幅增长，去年风投总额增长了73%，达到近100亿美元。IPO也起到了帮助作用，有16家新创业公司在美国市场筹集了至少5,000万美元。

进入2022年，该领域面临的问题是，这些创纪录的数字是否会继续下去。生物技术作为一个整体，在去年年底下跌，许多公司的股票下跌，因为广泛的投资撤出。基因治疗开发商受到的打击尤其严重，他们中的许多人在2021年出现了明显的安全担忧。此外，据BioPharma Dive收集的数据显示，许多上市的初创公司还没有开始临床试验，过去两年上市的29家基因和细胞治疗公司中，约有一半处于临床前阶段。这可以设定企业很难达到的高期望。例如，Generation Bio在2020年6月筹集了2亿美元，用于治疗罕见的肝脏和眼睛疾病的临床前基因疗法。然而，去年12月，动物研究的意外发现导致公司股价下跌近60%。尽管如此，基因和细胞治疗的进展速度还是很快的。潜力也是巨大的，这可能会继续支持高水平的投资。ARM首席执行官Janet Lambert在接受采访时表示:“我认为，从根本上说，对该领域的投资受到了科学进步、临床事件和里程碑的推动。”“我认为我们将在2022年看到这些。 

3 安全恐慌将如何影响FDA的监管?

替换或编辑有缺陷的基因的潜力在几十年前就已经很明显了。如何安全做到这一点还不太确定，这方面的担忧已经让该领域倒退了好几次。加拿大皇家银行资本市场(RBC Capital Markets)分析师卢卡·伊西(Luca Issi)在接受采访时表示:“安全、安全和安全是人们最关心的三大风险。”研究人员花了数年时间，使这项支撑基因治疗的技术更加安全，现在他们对可用的工具有了更好的理解。但随着数十家公司推进临床试验，其中一些公司遇到了安全问题，这给研究人员提出了关键问题。

在Audentes Therapeutics和辉瑞公司(在不同的疾病中)进行的试验中，研究志愿者不幸死亡，原因尚不完全清楚。unique、Bluebird bio和最近的Allogene Therapeutics都报告了癌症或令人担忧的基因异常的病例，导致研究中止和调查。虽然正在测试的治疗方法后来在后三个案例中被批准，但FDA在去年秋天召集了一个外部专家小组来审查潜在的安全风险。

蓝鸟公司最近公布了一项关于其镰状细胞基因疗法的研究，该疗法治疗了一名患有慢性贫血的患者。这次会议受到了一些业内人士的欢迎，他们希望与FDA合作，更好地详细说明已知的风险，以及如何在测试中避免这些风险。

基因治疗开发商Regenxbio的首席执行官Ken Mills在一次采访中说:“没有什么比让人们聚在一起，讨论你们的困难，并让FDA参与进来更好的了。”“最大的好处可能是那些正在进入这个领域的新兴团队、个人和公司。”随着更多的公司推出更多的临床试验，安全恐慌和挫折可能会再次发生。正如最近的会议和临床会议所显示的那样，FDA似乎在仔细权衡对患者的潜在风险。但值得注意的是，并没有像过去那样，停止进一步的研究。不同的技术和疾病带来不同的风险，监管机构、公司和患者社区都认识到这一点。ARM的Lambert说:“从定义上讲，我们正在挑战科学的极限，而我们寻求治疗的患者通常很少或根本没有其他治疗选择。”

4 体内基因编辑会再向前迈进一步吗?

去年6月，Intellia Therapeutics公布了一项研究的早期结果，该研究首次提供了临床证据，证明CRISPR基因编辑可以在体内安全有效地进行。这些数据是这项技术的一个重要里程碑，这项技术极大地扩大了编辑DNA治疗疾病的可能性。但最初的观察留下了许多重要的问题没有得到解答，尤其是报告的影响可能会持续多久，以及它们是否会带来基因编辑所承诺的那种显著的临床益处。

Intellia将在本季度给出研究的最新进展，这将开始更好地了解患者的情况。今年晚些时候，该公司预计将获得另一种“体内”基因编辑疗法的早期研究的初步数据。体内基因编辑被认为是一种更简单的方法，与依靠从每位患者身上提取干细胞的治疗方法相比，它可以治疗更多的疾病。但它也有潜在的风险，因为DNA编辑是在体内进行的，而不是在实验室里。像眼睛这样的部位，可以免受一些人体免疫反应的影响，一直是Editas Medicine等公司在体内的首要目标。但Intellia和其他研究人员正将目标对准肝脏、肌肉和肺等其他组织。

今年晚些时候，Verve Therapeutics公司计划用一种更精确的基因编辑方式——碱基编辑(base editing)——对首例心脏病患者进行体内治疗(以肝脏表达的基因为靶点)。加拿大皇家银行的Issi说:“基因编辑的未来在体内。”他的观点似乎得到了辉瑞(Pfizer)的认同，该公司2022年1月10日宣布与Beam Therapeutics达成了一项价值3亿美元的研究协议，以在肝脏、肌肉和中枢神经系统中寻找体内基因编辑靶点。 

5 管线重叠是否会迫使公司做出艰难的选择?

随着越来越多的细胞和基因疗法公司的成立，潜在疗法的管道迅速增长，临床试验的数量也在不断增加。然而，许多公司都在为同样的疾病探索类似的方法，结果导致药物的研发过程相互映衬。

投资银行Piper Sandler 2021年9月的一份报告发现，有21个基因治疗项目针对A型血友病，19个针对杜氏肌营养不良症，18个针对镰状细胞病。

在基因编辑方面，Intellia、Editas、Beam和CRISPR Therapeutics都在开发镰状细胞病的治疗方法，其中CRISPR的进展最为迅速。随着项目的推进，开始提供更多的临床数据，公司可能会被迫做出艰难的选择。

Stifel的分析师在最近给投资者的一份报告中写道:“我们认为，随着项目进入临床，以及对某些罕见疾病的关注过多，投资者将加强审查。”他特别提到了法布里病和血友病。例如，今年1月，马萨诸塞州剑桥市的Avrobio停止了对Fabry的治疗，在此之前，该公司一直是领先的候选药物。这一决定是由出乎意料的发现引发的，看起来与之前的研究结果不同，但Avrobio也提到了“多重具有挑战性的监管和市场动态”。

总的来说，随着投入基因治疗研究的资金达到创纪录水平，相关公司面临着安全、运输和管线问题的压力。

资料来源：
biopharmadive