连日来，多地再现本土疫情，西安、北京新发疫情中，感染者病毒基因测序接连指向了传播力更强的奥密克戎BA.5分支。相较于奥密克戎以往的变异株，BA.5除了传播速度更快、病毒载量更高外，还出现了入侵肺部、具有更强免疫逃逸能力的新情况，有可能提高重症率。

BA.5的出现给新冠市场格局会造成哪些影响？现有疫苗和药物对BA.5还有效吗？

1传18，传播能力超麻疹

自去年12月以来，新冠病毒奥密克戎变异株已成为全球新冠肺炎疫情的主要流行毒株，随着奥密克戎变异株持续进化演变，世卫组织于今年5月18日将6种奥密克戎变异株的亚分支列为“监测中的关切变异株进化分支”，包括BA.4、BA.5以及BA.2的4种亚分支。

BA.5的基因序列首次上传于2022年3月15日，来自于南非2月25日采集的一名患者的鼻咽、口咽拭子。与BA.4一道，BA.5变异株引起了南非近几周来的疫情增长，并在3个月内传播至其他19个国家。

根据南非的研究人员公布在medRxiv上的一篇文章，BA.5毒株的R0值（衡量病毒传播能力的最重要指标）高达18.6，超过了人类有记录以来传播能力最强的病毒麻疹（R0值约为15）。

R0是流行病学中描述病毒传播能力的一个重要概念，简单地说，就是：平均每位感染者在传染期内感染的易感个体的数量。R0达到10，便是达到了一传十十传百的效果。对于新冠病毒的R0值，通常认为，早期毒株是3，德尔塔毒株是5，到了奥米克戎，其BA.1的R0为9.5，BA.2的R0约为13.3，差距显而易见。

BA.5免疫逃逸能力更强，且 “重拾”肺部感染

由于BA.5存在两个关键的突变：L452R和F486V尖峰突变，这使得新冠病毒不仅传播力强，还具有较强的免疫逃逸能力。BA.5不仅可以感染德尔塔等变异株感染后康复患者以及接种3剂mRNA疫苗者，而且还可以感染BA.1/2等其他奥密克戎变异株康复者。BA.4/5目前已成为美国、欧洲、南非等地区的主要新冠病毒变异株。

美国加州大学圣地亚哥分校医学中心副教授李克峰解释，之前的原始毒株能够利用肺泡细胞有而上呼吸道没有的蛋白入侵人类的肺部，增加重症风险，奥密克戎BA.1失去了这个能力，大多感染上呼吸道，而BA.5又找回了这个能力，“重拾”肺部感染。

针对BA.5，研发新一代疫苗迫在眉睫 

英国牛津大学惠康人类遗传中心的一项研究显示，在感染BA.1变异毒株14天内，感染者血清对BA.5的中和作用远弱于BA.1和BA.2，分别减少了1.9倍和1.5倍；而在感染BA.1变异毒株21天后，感染者血清对BA.5的中和作用下降的幅度更大，比面对BA.1下降了3.4倍，面对BA.2下降了2倍。这一情况也同样适用于疫苗接种的患者，且不同疫苗的效果有所差异。研究者观察到，在接种了三剂阿斯利康新冠疫苗28天后，感染者血清对于BA.5病毒的中和作用，相比BA.1下降了2.1倍，相比BA.2下降了1.8倍。而在接种了三剂辉瑞新冠疫苗28天后，血清中和作用下降幅度更大，相比BA.1和BA.2，血清对BA.5的中和作用都下降了3.2倍。

因此，目前市面上流行的、以原始毒株为基础的疫苗仍可以防止一定程度的重症和死亡，但它们似乎不太可能有效地定向到BA.4/5变异株。那么研发新一代疫苗迫在眉睫。

据悉，莫德纳(Moderna)正在试验一种含有原始毒株和奥密克戎BA.1突变株混合而成的新一代改良mRNA疫苗，初步研究显示，该疫苗对于BA.4和BA.5表现出有效的中和抗体反应。

不过，目前国内药企尚未开始针对BA.4/BA.5变异株的疫苗研发。

BA.5对中和抗体和口服药影响几何？ 

对于新冠中和抗体来说，最大的变数在于，容易对新毒株失效。因为中和抗体针对的S蛋白的刺突蛋白受体结合域（RBD）或N末端结构域 (NTD)，都是高度可变的。

狡猾的新冠病毒，正是通过不断的突变，让海外中和抗体军团逐渐没落。发表在medRxiv的一项研究表明，在接种疫苗和加强免疫的人群中，中和抗体治疗对BA.4/5的效果明显低于对BA.2.12.1的效果。唯一能够对BA.2.12.1和BA.4/5都有效的只有bebtelovimab。

Bebtelovimab由礼来研发，于今年2月11日获FDA批准EUA，用于治疗成人和12岁及以上儿童患者的轻度至中度新冠患者。Bebtelovimab是一种重组中和IgG1κ单克隆抗体，通过靶向结合新冠病毒的棘突蛋白发挥作用。Bebtelovimab维持了针对目前已知和报道的所有变异株的结合和中和活性。

另外，7月7日，腾盛博药的长效新冠中和抗体安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法在中国商业化上市。该联合疗法于2022年3月获国家卫生健康委员会批准纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，并被多个省市医保局陆续纳入本地医保基金支付范围。在全球多中心III期临床试验中，结果显示，这一联合疗法可使患者住院和死亡风险降低80%，不过这是针对奥密克戎BA.2毒株开展的临床试验。

公司表示，安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法针对奥密克戎变异株BA.4/5的临床研究正在进行中，其疗效如何将是产品未来能否大卖的关键。

作为新冠防疫的最后一块拼图，口服药未来如何呢？目前，全球获批上市的主要新冠口服药物有辉瑞Paxlovid和默沙东Molnupiravir。

辉瑞的Paxlovid是一种3CL蛋白酶抑制剂，3C样蛋白酶（3CLpro）又称主要蛋白酶（Mpro），由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。Paxlovid通过抑制3CLpro，从而抑制新冠病毒的增殖。

Molnupiravir是一种核苷类似物，在体内的活性形式是β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸，新冠病毒RdRp错误地将其作为底物，在合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，即NHC会使病毒RNA复制掺入大量A和G，从而导致RNA产物发生突变，使得病毒复制终止。

理论上来说，无论病毒如何变异，口服药的作用部位都是存在的，因此不存在中和抗体的耐药现象。BA4/5的出现理论上对现有上市新冠口服药的影响有限，唯一可以肯定的是，随着新冠疫情反弹，口服药用量将进一步提升。但是对于国内尚未获批上市的新冠口服药来说，未来变数较大。

随着BA.4/5变异株的出现，全球每日新增新冠病例迅速上升。截至2022年7月8日，全球新增新冠确诊病例93.86万例，累积确诊5.5亿例。新冠病毒不断变异，给疫情防控带来新的挑战。同时，也给疫苗、特效药的研发带来新的机遇。

参考：
1.Wang Q, Guo Y, Iketani S, et al. Antibody evasion by SARS-CoV-2 Omicron subvariants BA.2.12.1, BA.4, & BA.5[J]. Nature, 2022;
2.Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes New Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19 that Retains Activity Against Omicron Variant；
3.https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-signs-off-lilly-s-new-antibody-drug-bebtelovimab-which-effective-against-omicron-variant；
4.https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00422-4/fulltext;
5.https://www.nature.com/articles/s41586-022-05053-w.