一度被誉为免疫肿瘤学的未来，TIGIT现在看来可能会而且正在遇到麻烦。

5月中旬，罗氏开发的TIGIT免疫疗法tiragolumab遭遇第二项Ⅲ期试验（SKYSCRAPER-01）失败：tiragolumab加PD-L1单抗泰圣奇/Tecentriq(阿替利珠单抗)与单独Tecentriq给药作为初始（一线）治疗PD-L1高的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者未达到无进展生存期的主要终点。此次失败距3月30日tiragolumab在小细胞肺癌遭遇失利仅一个多月。

作为TIGIT领域的领航者，tiragolumab今年连续两次遭遇挫折！

01
60亿美元豪赌盛宴

大型制药公司在TIGIT领域已签署超过60亿美元的交易金额，可能不得不考虑是否继续寻求TIGIT疗法。

迄今为止，TIGIT领域最大交易是葛兰素史克，该公司于2021年6月向iTeos Therapeutics支付6.25亿美元的预付款，以获得Ⅰ期抗TIGIT单克隆抗体EOS-448的权利。

6.25亿美元的预付款确保葛兰素史克有权在美国共同商业化和平均分配EOS-448的利润。在其他地区，葛兰素史克拥有独家许可权力，并将支付iTeos分级特许权使用费。此外，葛兰素史克还将承担高达14.5亿美元的里程碑付款。

iTeos在TIGIT竞争中远远落后于领先者，但葛兰素史克却花大手笔将其视为自身研发管线广度潜在差异化的契机。

然而，葛兰素史克并不是唯一在TIGIT免疫疗法上进行赌注的主要制药公司。

吉利德2020年5月向 Arcus Biosciences支付了1.75亿美元的预付款，做微交易的一部分是为了获得Ⅱ期抗TIGIT抗体候选药物AB154的选择权。而百时美施贵宝2021年5月向Agenus支付了2亿美元预付款获得临床前开发阶段双特异性抗TIGIT抗体AGEN1777。诺华于2021年12月向百济神州提供了3亿美元预付款获得后者在研TIGIT抑制剂ociperlimab。

如果包括后期里程碑付款等费用，大型制药公司在TIGIT领域的交易金额总计超过了60亿美元。



02
保持冷静和乐观等待

对于罗氏tiragolumab遭遇失败，业界持乐观态度的分析师认为，根据罗氏迄今为止提供的信息，参与TIGIT项目开发的大型制药公司不应该放弃希望。
首先，罗氏新闻稿称确实看到了tiragolumab在无进展生存期和总生存期两个共同主要终点中观察到数值改善，而且该公司正在继续这项研究——这告诉我这并不是一次彻底的失败。

其次，罗氏的随机Ⅱ期CITYSCAPE研究。该研究在2019年证明Tecentriq-tiragolumab组合在缩小肿瘤方面优于安慰剂：31.3% VS 16.2%，进一步说明SKYSCRAPER-01研究不是完全失败。

罗氏也表示，对结果的进一步分析正在进行中，数据将在即将召开的医学会议上公布。罗氏首席医疗官兼负责人Levi Garraway博士说：“虽然（SKYSCRAPER-01）这些结果不是我们在第一次分析中所希望的，但我们期待看到这项研究成熟的总体存活率以确定下一步计划。”

现在，包括竞争对手和投资者都在等待罗氏提供实际的数据。

迄今为止，关注TIGIT领域的公司大致分为两个阵营。

罗氏的tiragolumab以及默沙东的vibostolimab、葛兰素史克/iTeos的EOS-448，以及诺华/百济神州的ociperlimab都具有FC受体功能。FC受体存在于细胞表面，通过与附着于受感染细胞或入侵病原体的抗体结合，有助于免疫系统的保护功能。

其他TIGIT项目——如Arcus Biosciences/吉利德的domvanalimab以及百时美施贵宝的AGEN1777——受体功能突变。虽然采取与罗氏不同方法的药物开发商可能有理由与罗氏的麻烦隔绝，并对期作出不同决定有一些乐观的理由，但他们的证据是临床前和假设的，但将需要在后期研究中临床证据予以证实。

03
存在全面撤退可能性

除了罗氏待公布的全部研究结果外，所有的目光都将集中在吉利德和Arcus的抗TIGIT抗体domvanalimab的Ⅱ期ARC-7试验的数据上，该试验将于今年下半年公布。另一家对该类药物寄予厚望的公司是默沙东，该公司将TIGIT项目视为其重磅炸弹Keytruda于2028年专利到期后的继任者。

因此，大型制药公司有很多理由坚持挖掘TIGIT项目的潜力。但罗氏的结果确实引发了IDO1抑制剂重复出现的幽灵，当时，Incyte的epacadostat在2018年的Ⅲ期阶段失败引发了制药公司从这个曾经炙手可热靶点的全面撤退。

当然，如果对tiragolumab的全面评估没有产生任何亮点，TIGIT也可能会重蹈IDO1抑制剂覆辙。

大型制药公司也可能会继续在幕后修正其在研TIGIT项目，但生物技术公司将不得不放弃他们的项目。而且，估计市场投资者将不愿意投资新的TIGIT参与者。

专注于TIGIT项目规模较小的生物技术公司尝到了这种首当其冲的滋味， iTeos和Arcus的股价在罗氏新闻发布后均下跌了约27%，两家公司股票价格都还没有完全康复。
幸运的是，TIGIT项目仍有很长的临床试验研究旅程，但对于许多生物技术公司和投资者来说，一些关于其疗效的具体数据进度的还不够快。

参考资料来源：罗氏官网；fiercepharma.com；等